199820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-anilino-1,2-ditiol-3-on-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199820 B 2 2-(4-amino-fenil)-etil- karbamidsav-terc-butil-észterből kiindulva 150,6 g 2-[4-(4-klór- 3-oxo-l,2-ditiol-5-il)-amino-fenil]-etil-karbamidsav-terc-butil- észtert kapunk, amely 147 *C-on olvad. Az amin funkció védőcsoportját a 22. példában leírtakkal analóg módon eljárva távolítjuk el, de 38,6 g 2-[4-(4-klór-3-oxo-l,2- ditiol-5-il)-amino-fenil]-etilkarbamidsav-terc-butil-észterből indulunk ki. Metanol és etanol 50:50 tf. arányú elegyéből átkristályosítva 23 g 5-[4-(2-amino-etil)-fenil-amino]-4-klór- 1,2-ditiol-3-on-hidrokloridot kapunk, amely 164 *C-on olvad. A 2-(4-amino-fenil)-etil-karbamidsav-terc-butilésztert úgy állíthatjuk elő, hogy 122 g terc-butoxikarbonsav-anhidridnek 920 ml etil-acetáttal készült oldatát egy óra alatt hozzáadjuk 76,1 g 4-(2-aminoetil)-anilinnak 200 ml etil-acetáttal készült oldatához. A reakcióelegyet 3 óra hosszat körülbelül 20 °C-on keverjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 40 °C-on szárazra bepároljuk. 118 g 2-(4-amino-fenil-etil-karbamidsavterc-butil-észtert kapunk, amely 71 °C-on olvad. A 4-(2-amino-etil)-anilint a következő módon állíthatjuk elő: 200 g alumínium-kloridnak 2000 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát körülbelül 15 °C-on részletekben hozzáadjuk 57 g lítium- alumínium-hidridnek 1500 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Ezután részletekben 20 °C-on hozzáadjuk 99 g (4-amino-fenil)-acetonitrilnek 500 ml, tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet körülbelül 20 °C-on 20 óra hosszat keverjük, majd 5 ‘C-ra lehűtjük. Ezután részletekben sorban hozzáadunk 128 ml desztillált vizet, 98 ml 6 n vizes nátrium- karbonát-oldatot, 450 ml desztillált vizet és végül 340 ml 10 n vizes nátrium-karbonát-oldatot. A kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletet nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 2,2 kPa nyomáson és 50 °C-on szárazra bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillálva 83,3 g 4-(2-amino-etil)-anilint kapunk, színtelen olaj alakjában, amely 0,47 kPa nyomáson 138-142 °C-on forr. A (4-amino-fenil)-acetnitrilt 121,6 g (4-nitro-fenil)acetonitrilnek 2000 ml etanolban 7,5 g 5 %-os palládiumszén jelenlétében körülbelül 100 kPa nyomáson és 30 °C-on egy óra hosszat való katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő. A katalizátor kiszűrése után a reakcióSTegyet 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazra bepárolva 98,9 g (4-amino-fenil)-acetonitrilt kapunk, amely 42 °C-on olvad. 24. példa 59,4 g 2-[4-(4-klór-3-oxo-l,2-ditiol-il)-amino-fenil]-etil- karbamidsav-terc-butil-észtemek - készül a 23. példában leírt módon - 475 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához körülbelül 15 °C-on részletekben 49 g tributil-ón-hidridet adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20 ’C körül keverjük, majd 1500 ml desztillált vízben öntjük. Ezután hozzáadunk 200 ml metilén- kloridot, és a vizes fázist dekantáljuk. Utóbbit ismét 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk; a szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50 °C-on szárazra bepároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloridban feloldjuk és a kapott oldatot 7,5 cm átmérőjű oszlopban lévő 1500 g kovasavgélre öntjük. Először 10 liter 97:7 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel, majd 10 liter 88:12 tf. arányú metilén-klorid és etil- acetát eleggyel eluálunk; a kapott eluátumokat félretesszük. Ezután 11 liter 85:15 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel eluálunk, és a megfelelő eluátumot 2,7 kPa nyomáson és 40 ’C-on szárazra bepároljuk. 29,3 g 2-[4-(3-oxo-1,2-ditiol-5-il)- amino-fenil]-etil-karbamidsav-terc-butil-észtert kapunk barna olaj alakjában. Rf-értéke 0,28 (kovasavgél vékonyrétegen 80:20 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel). Az aminocsoport védőcsoportjának eltávolítására a 22. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 12 g 2-[4-(3-oxo-l,2- ditiol-5-il)-amino-fenil]-etilkarbamidsav-terc-butil-észterből indulunk ki. Etanolból való átkristályosítás után 5-[4-(2-amino- etil)-fenil-amino]-1,2-ditiol-3-on-hidrokloridot kapunk, amely 228 °C-on olvad. 25. példa A 17. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 96,5 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 137 g [2-(4-amino-fenil)-propil]- karbamidsav-terc-butil-észterből kiindulva 206 g 2-[4-(4-klór-3- oxo-l,2-ditiol-5-il)-amino-fenil]-propil-karbamidsav-terc-butii- észtert kapunk. Rf-értéke: 0,32 (kovasavgél vékonyrétegen 90:10 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel). Az amincsoport védőcsoportjának eltávolításra a 22. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 110 g 2-[4-(4-klór-3-oxo- l,2-ditiol-5-il)-amino-fenil]propil-karbamidsav-terc-butil- észterből indulunk ki. Metanolból való átkristályosítás után 41 g 5-[4-(lamino-2-propil)-fenil-amino]-4-klór-1,2-ditiol-3-onhidrokloridot kapunk, amely 194 °C-on olvad. A [2-(4-amino-fenil)-propil]-karbamidsav-terc-butil-észtert a 23. példában leírtakkal analóg módon eljárva állíthatjuk elő. 88,5 g 2-(4-amino-fenil)-propil-aminból és 111 g terc-butoxi-karbonsav- anhidridból kiindulva 135,7 g [2-(4-amino-fenil)-propil]karbamidsav-terc-butil-észtert kapunk barna olaj alakjában. Rf-értéke: 0,20 (kovasavgél vékonyrétegen 90:10 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel kromatografálva). A 2-(4-amino-fenil)-propil-amint a 24. példában leírtakkal analóg módon eljárva állíthatjuk elő. 80,3 g 2-(4-amino-fenil)-propionitrilből kiindulva 75,2 g 2-(4-amino-fenil)-propil- amint kapunk barna olaj alakjában. Rf-értéke: 0,50 [kovasavgél vékonyrétegen metanol és tömény ammónia (d=0,92) 99:1 tf. arányú elegyével kromatografálva], A 2-(4-nitro-fenil)-propionitrilt a 23. példában leírtakkal analóg módon eljárva állíthatjuk elő. 185 g 2-(4-nitro-fenil)-propionitrilből kiindulva 155 g 2-(4- amino-fenil)-propionitrilt kapunk barna olaj alakjában. Rf-értéke: 0,26 (kovasavgél vékonyrétegen metilénkloriddal kromatografálva). A 2-(4-nitro-fenil)-propionitrilt S. Opolski, Z. Kovalski és J. Pilewski módszere szerint állíthatjuk elő [Chem. Bér. 49, 2276 (1916)]. 26. példa 11,8 g 5-(4-amino-fenil-amino)-4-klór-l,2-ditiol-3- onnak 30 ml dimetil-formamid-dimetil-acetállal készült szuszpenzióját 3 óra hosszat körülbelül 25 ‘C-on keverjük. A oldatlan anyagot kiszűrjük, 3 ízben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
