199819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kumarin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199819 B 2 Az előzőekben leírt alkilezési reakciókhoz oldószerként az alifás, különösen 1-5 szánatomos alkoholok, alifás ketonok vagy aprotikus oldószerek, elsősorban aceton, metil-etil-keton, dimetil-szulfoxid vagy szulfolán a legaljkalmasabbak. Az (I) illetőleg (IA) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítási eljárásban egyes esetekben célszerű R2 helyén a 7-helyzetű hidroxilcsoport védelmére alkalmas védő csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazni; így az előállítási reakciók során védett 7-helyzetű hidroxilcsoportot az előállítási eljárás végén azután felszabadítjuk. A hidroxilcsoport ilyen átmeneti védelme az irodalomban ilyen célokra leírt funkcionális módosítások, különösen észterezés vagy éterezés útján történhet Az ilyen célokra alkalmas észterk példáiként az 1-15 szénatomos alifás, aralifás vagy aromás savakkal képezett észterek, valamint a könnyen elszappanosítható észtereket képező savak, például a halogénezett rövidszénláncú alifás karbonsavak, mint a tiklór- vagy trifluor-ecetsav észterei említhetők. Az ilyen észtercsoportot azután jól ismert módszerekkel, például alkalikus vagy esetleg savas hidrolízissel szappanosíthatók el a hidroxil-csoport felszabadítása céljából. A hidroxilcsoport éterezés útján történő megvédésére például a rövidszénaláncu tercier alifás alkoholok, például terc-butil-alkohol alkalmazhatók, amelyek azután savas körülmények között hidrolizálhatók. Történhet a hidroxilcsoport megvédése aralifás alkoholokkal , például benzil- vagy nitro-benzil-alkohollal képezett éterek alakjában is; ezek azután ismert módon, redukció útján bonthatók el a hidroxilcsoport felszabadítása céljából. A találmány szerinti eljárás során kapott vegyületek önamgukban ismert módszerekkel, például szerves oldószerekkel, mint alifás klórozott szénhidrogénekkel, például diklór-metánnal, kloroformmal, diklór-etánnal, vagy pedig észterekkel, mint etil-acetáttal, butil-acetáttal és hasonlókkal történő extrakció útján különíthetők el az előállítási reakcióelegyekből. A reakcióelegyeket elkülönítésük előtt valamely, a termék tisztítását megkönnyíthető sóvá is átalakíthatjuk. Az ilyen sókból azután a reakcióterméket ismert móson, például valamely bázis, mint alkálifém—hidroxid vagy ammóniumvegyület hozzáadásával vagy valamely alkalmas ioncserélő alkalmazásával szabadítható fel. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei, valamint azok előállítási módszerei jól ismertek a szakmabeliek számára. így például az (I) illetőleg (IA) általános képletű vegyületeknek a fent ismertetett a) eljárással történő előállítására kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek a (XII) általános képletű rezorcin-származékokkból - ahol Rl és R5 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel - állíthatók elő, a kumarin vagy megfelelően helyettesített kumarinszármazékok béta-karbonsav-észterekkel való kondenzáció útján. A talámány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű kumarin-származékok (és így a szűkebbkörű (IA) általános képletnek megfelelő vegyületek is - a gyógyászatban intramuszkuláris, szubkután vagy intradermális injekció vagy inravénás infúzió útján kerülhetnejk elsősorban alkalmazásra, az ilyen célokra alkalmas gyógyszerkészítmények alakjában. Az említett készítményke a hatóanyagok oldataként vagy liofilizált porok alakjában készíthetők el; a készítmények gyógyszerészeti célokra alkalmas higítószerek és/vagy segédanyagok alkalmazásával állíthatók elő a fent említett beadási módokra alkalmas kiszerelésben, a fiziológiai folyadékokkal kompatibilis ozmolaritású kivitelben. Előállíthatok azonban a találmány szerinti (I) illetőleg (IA) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények szilárd vagy félszilárd alakokban is és beadásuk történhet orális vagy rektális úton. Az ilyen készítmények tabletta, drazsé végbélkúp, kemény vagy lágy zselatin-kapszula stb. alakjában állíthatók elő és ezekben a hatóanyagot gyógyszerészeti célokra alkalmas vivőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal keverjük össze. Helyi alkalmazás céljaira krémek, kenőcsök vagy permetek állíthatók elő. A találmány szerinti gyógykészítmények a hatóanyagot oldatok, permetek, kenőcsök és krémek esetében általában 0,01 tömeg% és 10 tömeg% közötti mennyiségi arányban, a szilárd készítmények esetében 1 súyl% és 100 súly% közötti, előnyösen 5 tömeg% és 50 tömeg% közötti menntiségű arányban tartalmazhatják. A gyógykezelés során alkalmazható adagolás a beadás módjától, a kívánt hatástól és az orvos mérlegelésétől függhet. Az alábbi 32. és 33. példában leírt készítmények közvetlen beadás útján alkalmazhatók emberek és állatok gyógykezelésére, a fentebb említett alkalmazási módok valamelyike szerint. A 32. és 33. példában néhány olyan gyógyszerkészítmény összetételét és elkészítési módját szemléltetjük, amelyek tumoros megbetegedések vagy vérlemezkék hiperaggregációjával kapcsolatos megbetegedések gyógykezelésére alkalmasak. A 32. példában leírt készítmények két üvegedényben vannak kiszerelve; az első edény a hatóanyagot tartalmazza liofizált por alakjában, valamely gyógyszerészeti segédanyaggal összekevert alakban, a második edény pedig a kívánt mennyiségű oldószert tartalmazza. A két edény tartalmát közvetlenül a beadás előtt keverjük össze, amikoris a liofilizált por alakjában jelenlevő hatóanyag gyorsan oldódik az oldószerben és így injektálható oldat keletkezik. Minthogy a találmány szerinti hatóanyagok általában stabilabbak liofinizált por alakjában, mint oldatban, az oldat alakjában alkalmazandó készítményeket előnyösen ilyen, a hatóanyagot száraz liofilizált por alakjában tartalmazó készítményként állítjuk elő. A 30. példában olyan gyógyszerkészítményeket ismertetünk, amelyek orális úton adhatók be tumoros megbetegedések vagy a vérlemezkék hiperaggregációjával kapcsolatos megbetegedések gyógykezelése során. Az ilyen készítmények előállíthatok a gyomornedveknek ellenálló készítmény alakjában is. A találmány köre kiterjed a fentiekben leírt eljárások olyan változataira is, amelyekben az eljárást annak valamely lépésében megszakítjuk vagy pedig csupán valamely köztitermékkel kezdjük el és csupán a végtermékig még hátralevő eljárási lépéseket folytatunk le, vagy valamely kiindulási anyagot in situ képezünk és annak előállítási reakcióelegyében reagáltatunk tovább. Az alább következő példák csupán közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárás különféle lhetséges 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
