199819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kumarin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199819 B 2 kiviteli alakjait, illetőleg a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszekészítmények előállítását, a találmány köre azonban semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. A példákban megadott százalékarányok - amennyiben más kifejezetten megadva nincs - súlyszázalékokban értendők; a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa 4-Metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil--kumarin-hidroklorid 30 g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarint 350 ml etanolban 24,3 g dimetil-amin 33%-os vizes oldatával és 5,5 g paraformaldehiddel keverünk össze. Az elegyet 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hőtő alkalmazásával, állandó keverés közben, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk és az így kapót szerves odószeres oldatot 1 normál sósavoldattal extraháljuk. A vizes savas réteget elkülönítjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített etil-acetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet kis térfogatra pároljuk be, majd gázalakú hidrogén-kloris bevezetése útján kristályos alakban leválasztjuk a terméket kritályos hidroklorid alakjában. A kapott csapadékot elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk, a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-metil-6-(dimetil- -aminometil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 216”C-on olvad; Rf (szilikagélen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25:15:4:2 arányú elegyével: 0,46 2. példa 2-Metil-6-(4-morfolinil-metiI)-7-hidroxi-8-allil--kumarin-hidroklorid 32,4 g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarint 300 ml metanolban 13 g morfolinnal és 4,5 g paraformaldehiddel keverünk össze. Az elegyet 48 óra hosszawt melegítjük 60°C hőmérsékleten, állandó keverés közben, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és ezt az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A kapott szerves oldószeres oldatot elkülönítjük, In sósavoldattal háromszor extraháljuk, majd az egyesített vizes savas kivonatot 32%-os vizes ammónium-hidroxi-oldattal semlegesítjük. Az így kapott szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vákuumban megszárítjuk, majd etil-acetáttal elegyítjük. Gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján kristályos alakban leválasztjuk a képződött termék hidrogénklorid-sóját. Ezt a csapadékot elkülönítjük, etanolból átkristályosítjuk és a leszűrt kristályos terméket megszárítjuk. Az így kapott 4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil- -kumarin 234'C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,78. 3. példa 4-Metil-6-([4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-metil}-7-hidroxi- -8-allil-kumarin-dihidroklorid 21,6 g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarint 250 ml etanolban 16,9 g l-(2-hidroxi-etil)-piperazinnal és 11,2 g 35%-os vizes formaldehid-oldattal elegyítjük. Az elegyet 48 óra hosszat melegítjük 70*C hőmérsékleten, állandó keverés közben, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és ezt az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A kapott szerves oldószeres oldatot In sósavoldattal háromszor extrahákjuk, az egyesített vizes savas kivonatot nátriumhidrogén-karbonáttal meglugosítjuk és toluollal extraháljuk. A toluolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot etil— acetattal felvesszük és gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot A kapott csapadékot elkülönítjük, 95%- os etanolból átkristályosítjuk, majd a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Ily módon kristályos 4-metil-6-{[4-(2- hidroxi- etil)- l-piperazinil]-metil }-7-hidroxi-8-allilkumarin- dihidrokloridot kapunk, amely 201°C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, matanol, víz és 32 %-os ammónium-hidroxi-oldat 130 : 25 : 2,8 : 0,5 arányű elegyével): 0,52. 4. példa [4-Metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7--il]-oxi-ecetsav-etilészter-hidroklorid 16 g 4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarint 300 ml toluolban, 1,25 g nátrium-hidriddel keverünk össze. Az elegyet folytonos keverés közben, fokozatosán 60 °C-ra melegítjük, majd 30 perces melegítés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 9,8 g klór-ecetsav-etilésztert adunk. 12 óra múlva 300 ml toluolt adunk a reakcióelegyhez, a kapott szerves oldószeres elegyet vízzel mossuk, majd az elkülönített toluolos oldatot vákuumban kis térfogatra pároljuk be és gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrkloridot. A csapadékot elkülönítjük, etanolból átkristályosítjuk, a kapott kristályokat leszűijük és megszárítjuk; az így kapott 4-metil-6-(4-morfolinil- metil)-7-(etoxi-karbonil-metoxi)-8-allil-kumarin-hidroklorid 176°C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25: 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,85. 5. példa 4-Metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-alliloxi-8-allil--kumarin-hidroklorid 16 g 4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarint a 4. pédában leírt módon reagáltatunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett klór-ecetsavetilészter helyett 6,1 g allil-bromidot alkalmazunk. A 4. példában leírt módon leválasztott hidrogénkloridot etonból átkristályosítjuk, a kritályokat leszűrjük és megszárítjük; az így kapott 4-metil-6-(4-morfolinilmetil)-7-alliloxi)-8- -allil-kumarin-hidroklorid 203*C- on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform-metanol, víz és 32%-os ammónium- hidroxid-oldat 130 : 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,76. 6. példa 2-[4-Metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]-oxi-2-metil-propionsav-etilészter-dihidroklorid 9,5 g 4-metil-6-(4-morfoliníl-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml toluolban 0,8 g nátrium-hid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
