199818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteropoliciklusos aromás alkanolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199818 B 2 folyékony vagy finom eloszlású szilárd vivőanyaggal vagy ilyen vivőanyagok keverékével és az így elkészített keverékek a szükséghez képest a kívánt készítmény-alakba hozzuk. Az orális beadás céljaira szolgáló gyógyszerkészítmények általában különálló adagolási egységek, mint kapszulák, ostyatokok, tabletták vagy pilulák alakjában készítjük el, amelyek a hatóanyag előre meghatározott mennyiségeit tartalmazzák egységenként. Elkészíthető azonban a készítmény por vagy granulátum, továbbá vizes vagy nem-vizes folyadékkal készült szuszpenzió, emulzió, szirup vagy elixir alakjában is. A tablettákat a hatóanyagot, vivőanyagot és adott esetben egyéb segédanyagot tartalmazó keverék sajtolása utján készítjük erre alkalmas tablettázógéppel; a sajtolandó keverék szabadon ömleszthető por vagy előre elkészített granullátum alakjában alkalmazható, adott esetben valamely kötőanyag, simitószer, közömbös higítószer, felületaktív anyag vagy diszpergálószer hozzáadásával. A szirup elkészítése céljából a hatóanyagot valamely előre elkészített tömény vizes cukoroldathoz, például szacharózoldathoz adjuk, kívánt esetben segédanyagok hozzáadásával. Az ilyen célra alkalmas segédanyagok példáiként az ízesítő- vagy illatosítószerek, a cukor kikristályosodását vagy az egyéb alkotóanyagok oldását elősegítő adalékok, mint többértékű alkoholok, például glicerin vagy szorbit említhetők. Rektális beadás céljaira végbélkúpokat készítünk, szokásos vivőanyagok, példáuk kakaóvaj alkalmazásával. Parentális beadás céljaira steril vizes oldatokat készítünk, amelyek a hatóanyagot általában az (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sója alakjában tartalmazzák; az oldatot célszerűen a kezelendő személy vagy állat vérével izotóniás alakban készítjük. így az ilyen készítmények általában disztillált vizet, a víz mennyiségére számítva 5% dextróz vagy pedig megfelelő mennyiségű sót tartalmaznak a hatóanyag gyógyászati szempontból elfogadható és a kellő oldhatóságot biztosító savaddiciós sója, például hidrokloridja, izetionátja vagy különösen előnyösen metánszulfonátja mellett. Ellőállíthatók olyan készítmények is, amelyek az (I) általános képletű hatóanyagot szilárd állapotban vagy tömény oldat alakjában tartalmazzák és amelyek a felhasználás előtt valamely alkalmas oldószerrel való hígítás útján alakíthatók parenterális beadásra alkalmas oldattá. Az említett gyógyszerkészítmények segédanyagként tartalmazhatnak továbbá egyéb hígítószereket, puffer-anyagokat, ízesítő- vagy illatosítószereket, felületaktív anyagokat, sűrítőket, simítószereket, tartósítószereket, oxidációgátlókat és hasonlókat is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. A példákban említett valamennyi oldószer reagens-minőségű és általában további tisztítás nélkül kerül alkalmazásra, a következő esetek kivételével: a tetrahidrofúránt közvetlenül a felhasználás előtt nátrium-kálium-ötvözetről, nitrogén-atmoszférában történő ledesztillálás útján szárítjuk. A toluolt ugyancsak nátrium-atmoszférában kalcium-hidridről desztilláljuk és 3A molekulaszűrön tároljuk. Az összes vegyszereket reagens-minőségben alkalmazzuk és - amennyiben a példában más megadva nincs - további tisztítás nélkül használjuk fel. Az alkalmazott reagensek és egyéb vegyszerek előállíthatóit az illető anyag első említésénél részletesen megadjuk, a továbbiakban csak rövidített alakban utalunk az alkalmazót anyag eredetére. A példákban említett nagynyomású folyadék-kromatográfiai műveleteket "Waters Prep LC/System 500A" készülékkel végeztük, két 500 g-os szilikagél (SÍ02) töltés (amennyiben más megadva nincs) alkalmazásával. A tisztítási művelethez alkalmazott szilikagél-betétek Merck & Co., Inc., Mere Chemical Division, Rahway, NJ, által gyártott "flash chromatography silica gel 60", 230-400 szitafinomságú szilikagélt tartalmaztak. A művelet végrehajtása céljából egy megfelelő térfogatú zsugorított üvegtölcsért körülbelül 3/4 részig megtöltöttünk a szilikagéllel és a töltés egyenletes eloszlását a tölcsér kívűről történő kopogtatásával biztosítottuk. Azután egy szűrőpapírt helyeztünk a szilikagél-réteg felületére és a tisztítandó anyag oldatát egyenletesen elosztva öntöttük a szűrőpapírra. Enyhe szívatás alkalmazásával az eluáló oldószer gyorsan áthaladt a szilikagél-betéten. A megfelelő térfogatú ffankciókat azután egyesítettük és a szükséges módon dolgoztuk fel tovább. A példákban az alkalmazott módszereket részletesen ismertetjük. Az olvadáspontok mérése, az oldószerekkel történő átkristályosítás és az elemi analízisek a szokásos módszerekkel történtek, az elemzése adatokban a talált értékekek +0,4%-on belüli eltéréssel egyeztek a várt értékekkel. Az alkalmazott eljárások során az oldószerek, reakcióhőmérsékletek, reakcióidők vagy feldolgozási műveletek terén történt eltéréseket minden esetben megadjuk a példákban. Az összes új termékeket magmágneses ('H, 13C) rezonancia, infravörös színkép és tömegspektrum alapján azonosítotttuk; a talált értékek minden esetben egyeztek a feltételezett kémiai szerkezet alapján várható értékekkel. Az egyes szerkezeti izomerek konfigurációtját magmágneses rezonancia-szinképadatok alaőján egyértelműen meghatároztuk. A végtermékek szárítása minden esetben vákum— szárítószekrényben 2,67 103 Pa nyomáson, a példákban megadott hőmérsékleten éjjelen át (12-16 óra hosszat) történt. 1. példa 2-[(-Dibenzo-tiofen- l-il-metil)-amino]-2-metil-1,3- -propámdiol-hidroklorid Egy mágneses keverővei, hőmérővel, Dean-Strak csapdával, nitrogén-bevezetőcsővel, buborékoltatóval és hűtővel felszerelt gömblombikba beadagolunk 10,0 g (65,7 mmól) dibenzo-tiofén-l-karbaldehidet [M. L. Ttedjamulia és munkatársai, J. Hét. Chem. 21, 321 (1984)], 6,91 g (65,7 mmól) 2-amino-2-metil-l,3- propándiolt (Aldrich), 0,1 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot (Aldrich) és 300 ml toluolt. Az elegyet keverés közben 3 óra hosszat (illetőleg a vízképződés befejeződéséig) forraljuk a vízelválasztóval felszerelt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
