199818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteropoliciklusos aromás alkanolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199818 B 2 visszafolyató hűtő alatt Ezután a toluol nagyobb részét (200 ml-t) ledesztilláljuk és a visszamaradó reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, majd 200 ml abszolút etanolt adunk hozzá és tovább hűtjűk. A reakcióelegyhez azután egyetlen adagban 2,49 g (65,7 mmól) szilárd nátrium-bór-hidridet (MCB Manufacturing Chemista, Inc. 2909 Highland Ave., Cincinnati, OH, 45212) adunk. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy éjjelen át keverjük. Az oldószereket rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékként kapott nyers szilárd terméket 500 ml meleg vízzel élénken keverjük, azután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni az elegyet, leszűrjük, a szűrőn maradt anyagot további vízzel mossuk, majd éjjelen át vákuum-szárítószekrényben, 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. Az így kapott szilárd terméket metanol és abszolút etanolos sósavoldat elegyében oldjuk, az oldatot leszűrjük és 2 liter dietil—éterrel hígítjuk. A képződött fehér szilárd terméket elkülönítjük, majd 400 ml metanol és 600 ml dietil—éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk, végül szűréssel elkülönítjük, további 300 ml dietil—éterrel mossuk és vákuum-szárítószekrényben, 80°C hőmérskleten éjjelen át szárítjuk. Ily módon összesen 7,38 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 33,2 %-a) kapunk; op.: 236-237°C; az elemzési adatok C, H, N, Cl, S) megegyeztek a feltételezett összetétellel. Azokat a további hasonló vegyületeket, amelyeket metánszulfonát alakjában különítettünk el, oly módon állítottunk elő, hogy a fent leírt módon kapott nyers szabad bázist 99,5%-os metánszulfonsavval (Morton Thiokol, Inc., Alfa Products, PO Box 299,152 Aldover Street, Danvers, MA, 01923) kezeltük, majd a fent leírt módon kristályosítottuk a kapott sót. Ennek során adott esetben kristályosítási oldószerként egyéb oldószereket, például abszolút etanolt vagy izopropanolt is alkalmazhatunk dietil-éterrel kombináltan. 2. példa 2-[(Dibenzo-tiofen-2-il-metil)-amino]-2-metil-l,3--propándiol-hidroklorid Az 1. példában leírt módszerrel, de dibenzo-tiofén-2-karbaldehid [E. Campaigne and J. Ashby, J. Hét. Chem. 6, 517 (1969)] és 2- amino-2-metil-l,3-propándiol (Aldrich) kiindulási anyagként való alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet; op.: 194- 194,5°C; hozam: 33,1%; az elemzési adatok (C, H, N, Cl, S) megegyeztek a feltételezett összetétellel. 3. példa 2-[(Dibenzo-tiofen-4-il-metil)-amino]-2-metil-1,3- -propándiol-hidroklorid Az 1. leírt módszerrel, de dibenzo-tiofén-4-karbaldehid [M. L. Tedjamulia és munkatársai J. Hét. Chem. 20, 861 (1983)] és 2- amino-2-metil-1,3-propándiol (Aldrich) kiindulási anyagként való alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet; op.: 194-194,5”C; hozam 33,1% az elemzési adatok (C, H, N, Cl S) megegyeztek a feltételezett összetétel szerintivel. 4. példa 2-[(Dibenzo-furan-2-il-metil)-amino]-2-metil-l,3--propándiol-hidroklorid Az 1. példában leírt módszerrel, de dibenzo-furán-l-karbaldehid és 2-amino-2-metil-l,3-propándiol (Aldrich) kiindulási anyagként való alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet; op.: 237-238"C; hozam: 41,4%; az elemzési adatok (C, H N Cl) megegyeztek a feltételezett összetétel szerintivel. 5. példa 2-[(Dibenzo-fijran-2-il-metil)-amino]-2-metil-1,3- -propándiol-hidroklorid Az 1. példában leírt módszerrel, de dibenzo-furán-2-karbaldehid (J. Garmatter, A. E. Siegrist, Helv. Chim. Acta 57, 945 (1974)] és 2-amino-2-metil-l,3- propándiol (Aldrich) kiindulási anyagként való alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet; op.: 237-238°C; hozam: 41,4% az elemzési adatok (C, H, N, Cl) megegyeztek a feltételezett szerkezet szerintivel. 6. példa 2-[(Nafto[2,3-b]tiofen-4-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol a) Nafto [2,3-b]tiofén-4-karbaldehid A. Rieche és munkatársai, Chem. Bér. 93, 88 (1960) módszere szerint nyers nafto[2,3-b]tiofén-4- karbaldehid és nafto [2,3- b]tiofén-9-karbaldehid 4:1 arányú elegyét (az összetételi arány meghatározása az 'H-NMR szintkép alapján történt) állítjuk elő nafto [2,3-b]tiofén (H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) kiindulási anyagként való alkalmazásával: hozam.: 61,6%. Ezt az elegyet sem kromatográfiás módszerrel, sem frakcionált kristályosítással nem lehet szétválasztani. Az elegyet tetrahidrofurános oldatban nátrium-bór-hidriddel redukáljuk és így a megfelelő alkoholok elegyét kapjuk. Preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiai módszerrel (Waters HPLC 500A készülékkel), toluol eluáló oldószerként való alkalmazásával tiszta állapotban kapjuk a 4-(hidroximetil)-nafto[2,3-b]tiofént. Ezt az anyagot bárium-permanganáttal oxidáljuk és így a reakcióelegy feldolgozása és a nyers termék diklór-metán és hexán elegyéből történő átkristályosítása után 2,95 g nafto [2,3- b]tiofén-4-karbaldehidet (az elméleti hozam 82,7%-a) kapunk; op.: 113°C; az elemzési adatok (C, H, S) megegyeznek a feltételezett összetétel szerintivel. b) 2-[(Nafto[2,3-b]tiofen-4-il-metil)-amino]-2-metil-1,3- propándiol-hidroklorid-1/20 hidrát. Az 1. példában leírt módszerrel, de a fenti módon előállított nafto[2,3-b]tiofén-4-karbaldehid és 2-metil-2-amino-l,3- propándiol (Aldrich) kiindulási anyagként való alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet; op.:205-207'C (boml.); hozam: 56,6%; az elemzési adatok (C, H, N, Cl, S) megegyeznek a feltételezett összetétel szerintivel. 7. példa 2-Metil-2-[(nafto[2,1 -b]tiofen-5-il-metil)-amino]-1,3-propándiol a) 5-Formil-nafto[2,l-b]tiofén-2-karbonsav-metilészter A nafto[2,l-b]tiofén-2-karbonsav-metilésztert [J. Org. Chem. 21, 39 (1956)] Riecha és munkatársai [Chem. Bér. 93, 88 (I960)] módszere szerint formi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
