199818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteropoliciklusos aromás alkanolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199818 B 2 smegmatis és streptococcus pyogenes) és férgek (pl. Nippostrongylus brasiliensis és Brugia pahangi) ellen mutattuk ki. Az (I) általános képletű vegyületek tumorellenes aktivitását számos elismert szkrin-vizsgálatban mutattuk ki, elsősorban az ascites P388/0 leukémia ellen. Elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek, amelyek tumorellenes hatással rendelkeznek. Az ascites-tumorok, például P388/0 elleni aktivitást emlős állatokon, például ascites-tumorral fertőzött egereken a tumorsejtek számának csökkentése és az ennek következtében tapasztalható hosszabb túlélés (a kezeletlen tumoros kontroli-állatokkal szemben) bizonyítja. Ugyancsak bizonyítja a tumorellenes aktivitást a szolid tumorok méretének mérhető csökkentése a találmány szerinti szerekkel kezelt állatoknál (a nem kezelt tumoros kontroli-állatokhoz viszonyítva.) Az (I) általános képletű vegyületek egy része aktivitást mutat különböző egér- illetőleg patkánytumorok, mint P388/0 limfocitás leukémia, L1210 limfocités leukémia, B16 melanotikus melanoma, P815 masztocitoma (hízósejtes daganat), MDAY/D2 fibroszarkoma, 38 vastagbél-adenokarcinoma, M5076 rabdoszarkoma és Lewis-tüdókarcinoma ellen. Az ilyen tumor-tesztek egyikében vagy többjében mutatott aktivitás az irodalom szerint az emberen is alkalmazható tumorellenes aktivitásra mutat, vö.: A. Goldin és munkatársai: Methods in Cancer Research, V.T. Devita Jr. és H. Busch, 16, 165, Acedemic Press, N. Y. 1979. A P388/0 tumorsejtek körében léteznek olyan alvonalak, amelyek rezisztensekké váltak bizonyos klinikailag hatásosnak bizonyult tumorellenes szerekkel szemben (ilyen szerek a citozin arabinozid, doxorubicin, ciklofoszfamid, L-fenil-anilin-mustár, metotrexát, 5-fluor-uracil, D-aktinomicin, císz-platin és bisz-(klór-etil)-nitrozo-karbamid. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek erős aktivitást mutatnak ezekkel a gyógyszer-rezisztens tumorokkal szemben is a P388/0 sejtekkel történő fent említett kísérletekben. Az (I) általános képletű vegyületek hatásosaknak mutatkoztak különféle humán tumorsejtekkel szemben is, tüdő-petefészek-, mell-, vese-karcinoma, melanoma, ismeretlen primer tumor, gyomor- és pajzsmirigy-karcinoma, mezotelinoma, mieloma és vastagbél-karcinoma primer sejtkulturáiban. (A "karcinoma" kifejezést itt a "malignus tumor" vagy általánosabban "tumor" kifejezések szinonimájaként alkalmazzuk, amennyiben más kifejezetten megadva nincs.) Ezt a kísérleti eljárást, amelyben a tumorsejt-kolónia képződését, vagyis a tumorsejtek szaporodását gátolják a vizsgálandó szerekkel, ugyancsak az embereken mutatott klinikai tumorellemes hatás jelének tekintik; vö.: D. D. Von Hoff és munkatársai: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 6, 265 (1980); S. Salamon és D. D. von Hoff: Seminars in Onology, 8, 377 (1981). A tumorellenes hatást mutatható (I) általános képletű vegyületek in vitro kísérletekben beágyazódnak a DNS-be [Ez a tulajdonság viszkozimetriáns módszerrel határozható meg, W. D. Wilson és munkatársai: Nucleic Acids Research, 4, 2697 (1954) módszere szerint); a log P értéket C: Hansch és A. Leo (Substituent Constans for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Johh Wiley and Sons, New York, 1979) szerint számítottuk ki; ez az érték -2,0 és +2,5 között van. Amint tehát fentebb leírtuk, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tumorok gyógykezelésére alkalmazhatók. Erre a célra ezeket a vegyületeket általában orális, rektális, parentális vagy helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk, a hatóanyag klimikailag hatásos mennyiségével történő kezelés utján. Az (I) általános képletű vegyület biocid hatás kifejtésére alkalmas mennyisége különböző tényezőktől, például a kezelendő személy vagy állat állapotától, a beadás módjától, a készítmény alakijától, a kezelendő beteg testsúlyától, testfelület-nagyságától, korától, általános állapotától, az orvos megítélésétől és az alkalmazott vegyület fajtájától is függ. Tumorellenes hatás kifejtésére alkalmas adagok 1 kg testsúlyra számítva körülbelül 0,1 mg és 120 mg között, előnyösen 1,5 mg és 50 mg között, például 10-30 mg körül lehetnek. A teljes napi adag egyetlen adagban bagy a nap folyanán elosztott többszöri, például 2-6 adagban kerülhet beadásra; alkalmazható intravénás infúzió is meghatározott időtartamra. így például egy 75 kg testsúlyú ember vagy emlősállat kezelésére a napi adag 8 mg és 9000 mg között, célszerűen 2000 mg körül lehet. Ha napi többszöri adag alkalmazása indokolt, akkor az (I) általános képletű hatóanyagok általában 500 mg-os adagokban kerülhetnek a nap folyamán időben elosztva négyszer beadásra. Az (I) általános képletű hatóanyagok, illetőleg étereik, éztereik vagy sóik önmagukban is beadhatók, előnyösebb azonban a szokásos módszerekkel elkészített gyógyszerkészítmények alkalmazása. Az ilyen gyógyszerkészítmények a hatóanyagot egy-vagy többféle gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében tartalmazzák. Vivőanyagként olyan anyagok alkalmazhatók, amelyek egyrészt összeférnek a készítmény egyéb alkotórészével, másrészt nem fejtenek ki nemkívánatos hatásokat a kezelt szmélyre vagy állatra. A (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis, éter vagy észter, vagy pedig gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sók alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is a jelen találmány tárgyát képezi. Bár a (I) általános képletű vegyületek tumorellenes aktivitása a szabad bázisban rejlik, gyakorlati szempontból gyakran célszerű lehet a ((I) általános képletű vegyületeket savaddiciós só alakjában alkalmazni a gyógyászatban. A találmány szerint gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális (szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás) beadásra alkalmas alakban készíthetők el. Különösen az orális vagy parenteriális beadásra alkalmas készítmények előnyösek. A gyógyszerkészítményeket célszerűen adagolási egységek alakjában készítjük el; az elkészítés a gyógyszerészeiben jól ismert módszerekkel történhet mindegyik ilyen módszer esetében a hatóanyagot valamely vivőanyaggal keverjük össze, amely egy vagy több egyéb segédanyagot is tartalmazhat. A hatóanyagot alaposan és egyenletesen keverjük össze valamely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
