199818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteropoliciklusos aromás alkanolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199818 B 2 A találmány tárgya eljárás biocid aktivitású heteropoliciklusos aromás alkanolszármazékok előállítására. Közelebbről megjelölve a találmány olyan új, heteropoliciklusos aromás gyűrűrendszert tartalmazó aminoalkanol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek tapasztalataink szerint biocid aktivitással, különösen tumorellenes hatással rendelkeznek. Az irodalomban - Arzneimittelforschunh (Durg Research 32 n, 1013) 1982 - ismertették már az 1 -nitro-9-[(3- dimetil-amino-propil)amino-]-akridin (nitakrin) két olyan analógját, amelyek 2-amino-2- metil-l,3-propándiol és trisz-(hidroxi-metil)-metilamin csoportokat tartalmaznak és bizonyos egereken vagy patkányokon végzett szkrin-vizsgálatok során tumorellenes aktivitást mutattak. A találmány értelmében heteropoliciklusos aromás alkanolszármazékok olyan csoportját állítjuk elő, amelyek igen előnyös biocid aktivitással, elsősorban tumorellenes hatással rendelkeznek. Ezeket az új vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol R jelentése dibenzo-furán, dibenzo-tiofén, naftofurán, nafto-tiofén, acenafto-kinolin, acenafto-furán, acenafto-tiofén, akridin, vagy egy vagy két esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzotieno-indol, benzo-furo-indol vagy dihidropirrolokarbazol gyűrűrendszerből képezett egyvegyértékű csoport; R1 jelentése (a) általános képletű csoport és ebben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerint eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül különösen az alább felsoroltak előnyösek: 2-[(9-akridinil-metil)-amino]-2-metil-1,3- -propándiol, 2-[(dibenzo-tiofen- l-il-metil)-amino]-2-metil-1,3- -propándiol, 2-[(dibenzo-tiofen-2-il-metil)-amino]-2-metil-1,3- -propándiol, 2-[(dibenzo-tiofen-4-il-metil)-amino]-2-metil-1,3- -propándiol, 2-[(dibenzo-furan-1 -il-metil)-amino]-2-metil-1,3- -propándiol, 2-[(dibenzo-furan-2-il-metil)-amino]-2-metil-1,3- -propándiol, 2-[(nafto[2,3-b]tiofén-4-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol, 2-metil-2-[(nafto[2,l-b]tiofen-5-il-metil)-amino]-1,3-propándiol, 2-metil-2-[(nafto[2,l-b]tiofen-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol, 2-metil-2-[(nafto[ 1,2-b]tiofén-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol, 2-metil-2-[(nafto[ 1,2-b]tiofen-5-il-metil)-amino]-1 ,3-propándiol, 2-metil-2-[(nafto[ 1,2-b]furán-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol, 2-metil-2-[(nafto[2,l-b]furán-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol, 2-[(acenafto[ 1,2-b]kinolin-10-il-metil)-amino]-2- -metil-1,3-propándiol, 2-[(acenafto[ 1,2-b)tiofen-8-il-metil)-amino]-2- -metil-1,3-propándiol, 1 2-[(acenafto[l,2-c]tiofen-7-il-metil)-amino]-2- -metil-1,3-propándiol és ezek savaddiciós sói. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek észterei, valamint e vegyületek gyógyászati célra nem alkalmas sói köztitermékként alkalmazhatók az (1) általános képletű vegyületeknek valamint gyógyászati célokra alkalmas sóiknak a tisztítása során. így tehát az (I) általános képletű vegyületeknek a jelen találmány szempontjából hasznos sói nem korlátozódnak a gyógyászati szempontból elfogadható sók körére; gyógyászati célokra alkalmas sóként például szervetlen savakkal, mint sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszfosrsavval, továbbá szerves savakkal, mint 2-hidroxi-etil-szulfonsavval (izetionsavval), maleinsavval, malonsavval, borostyánkősavval. szalicilsavval, borkősavval, tejsavval, citromsavval, hangyasavval, laktobionsavval, pantoténsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, naftalin-2-szulfonsavval, aszkorvinsavval, valamint aminosavakkal, például glicinnel képezett sók állíthatók elő. A gyógyászati szempontból elfogadható sók körében különösen azok előnyösek, amelyek a parentális beadás céljaira alkalmas oldószerekben oldódnak; ilyenek például a hidrokloridok, metánszulfonátok és izetionátok. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sabaddiciós sói bármely olyan eljárással előállíthatok, amely alkalmas ismert módón az analog szerkezetű vegyületek előállítására. így például az alábbi módszerek alkalmasak az (I) általános képletű vegyületek előállítására: a) R-CH=N-R' II általános képletű vegyületek - ahol R és R1 jelentése a fent megadottal egyező - vagy megfelelő módon védett származékaik redukálása, majd szükséghez képest a védőcsoport eltávolítása. Az ilyen reakciók feltételei és az e célra alkalmas reagensek a szakmabeliek számára jól ismertek; bármely olyan reagens és olyan reakciókörülmény alkalmazható, amely az aromás gyűrűrendszert nem redukálja. A (II) általános képletű vegyületek redukálására előnyösen valamely fém-hidridet, mint lítium—alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet vagy katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk; ez utóbbit célszerűen valamely fémkatalizátor, mint palládium vagy platina jelenlétében folytatjuk le. A redukció céljaira hasonlóképpen alkalmas további vegyületeket és alkalmazható eljárásokat például J. March: Advanced Organic Chemistry, 2. kiadás, 819-820. old., McGraw Hill, New York, 1977 ismerteti. A redukciót célszerűen a (II) általános képletű vegyület valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerrel vagy oldószereleggyel készített oldatával folytatjuk le, például 0"C és 80°C közötti, előnyösen környezeti hőmérsékleten. Lítium-alumínium-hidrid és hasonló reagensnek alkalmazása esetén oldószerként előnyösen étereket (például tetra-hidrofuránt, dietil—étert vagy 1,2-dimetoxi-etánt) használunk, adott esetben valamely szénhidrogén-jellegű segédoldószer (például toluol, benzol vagy hexán) jelenlétében. Nátrium-bór-hidrid vagy hasonló redukálószerek alkalmazása esetén alkohol (például etanol, metanol vagy izopropanol) oldószerként való alkalmazása el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
