199817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilén-diamin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199817 B 2 et jéggel hűtjük. A hűtött elegyhez cseppenként hozz adunk 1,21 g izovaleriánsav-kloridot. Az elegyet 30 percig jeges hűtés közben és fél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A szerves réteget elválasztjuk és 2n vizes nátrium-hidroxiddal, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk. A mosott terméket vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,46 g N-(3-metil-butil)-N-(3-piperidino-propil)-3-metil-butánamidot kapunk nyers kristályok formájában. iii) 10 ml tetráhidrofuránban 0,76 g lítium-alumínium-hidridet szuszpendálunk és a szuszpenziót jéggel hűtjük. A szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 1,46 g fenti terméket 20 ml tetráhidrofuránban oldva. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat meleük, majd jéggel hűtjük. A hűtött elegyhez egymás .......i etilacetátot és vizes telített ammónium-kloridot adagolun.. ogy így a lítium-alumínium-hidrid feleségét elbontsuk. A szerves fázist dekantálással nyerjük 1 telített vizes nátrium-kloriddal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk, 0,81 g kívánt terméket kapunk halványsárga olaj formájában 57 %-os termeléssel. 0,81 g fenti terméket tartalmazó etanolos oldathoz sósav és etanol feleslegét adagoljuk és az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot acetonból átkristályosítjuk és 0,78 g kívánt termék dihidrokloridját kapjuk fehér kristályos termék formájában 76 %-os termeléssel. Op.: 182-184 °C (bomlik). 27 27. példa l-[3-IN-(3-Metil-butil)-N-(4-metil-pentil)-aminol-propilj-piperidin i) A 26. példában leírt módon 1,09 g 4-metil-N(3-metil-butil)-N-(3-piperidino- propilj-pentánamidot állítunk elő 1,0 g l-/3-(3-metil-butil-amino)-propil/piperidin dihidrokloridból és 0,95 g 4-metil-pentanoilkloridból. ii) 10 ml vízmentes éterben 0,53 g lítium-alumínium-hidridet szuszpendálunk. A szuszpenziót hozzácsepegtetjük 1,09 g fenti termék 15 ml éterrel készített oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd jéggel hűtjük. A hűtött elegyhez etil-acetátot adunk a lítium-alumínium-hidrid feleslegének elbontására. Az elegyhez ezután telített vizes nátrium-szulfátot adunk és a szerves fázist dekantálással különítjük el. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítására. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. 600 mg kívánt anyagot kapunk színtelen olaj formájában. Termelés: 64 %. A szabad bázis etanolos oldatához két-ekvivalens mennyiségű (0,52 g) fumársavat adunk. Az elegyet feloldjuk melegítés után és az elegyhez etil- acetátot adagolunk, majd éjjel állni hagyjuk. A kívánt kristályokat leszűrjük, etil-acetáttal és hexánnal mossuk. Szárítás után 0,95 g cím szerinti terméket kapunk difumarát formájában fehér kristályos termék alakjában. Termelés : 51 %. Op.: 138-140 "C. A fenti példák szerint a következő vegyületeket állítottuk elő: 28. példa l-[3-/3-Metil-N-(2-fenoxi-etil)-butil-amino/-propilj-piperidin-dihidroklorid Olvadáspont: 117-119 °C (bomlik). 29. példa l-[3-/3-Metil-N-(2-fenil-etil)-butil-amino/-propil]-piperidin-difumarát Olvadáspont: 144-146 °C (bomlik). 30. példa l-[3-/3-Metil-N-(3-fenil-propil)-butil-amino/--propilj-piperidin-difumarát Olvadáspont: 117-119 ’C (bomlik). 31. példa l-[3-/3-Metil-N-(4-fenil-butil)-butil-amino/-propil]-piperidin-difumarát Olvadáspont: 112-114 °C (bomlik). 32. példa l-[3-/N-(3-Metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-ammo/-propilj-piperidin-difumarát 139-141 °C (bomlik). 33. példa l-(3-/N-Hexil-N-(3-metil-butil)-amino/-propil]-piperidin-difumarát Olvadáspont: 138-139 °C. 34. példa l-[3-/N-Heptil-N-(3-metil-butil)-amino/-propil]-piperidin-difumarát Olvadáspont: 132-134 °C (bomlik). 35. példa l-[3-/N-(3-Metil-butil)-N-oktil-amino/-propilj-piperidin-difumarát Olvadáspont: 127-131 °C (bomlik). 36. példa l-[3-/N-(3-Metil-butil)-N-nonil)-amino/-propil]-piperidin-difumarát Olvadáspont: 136-138 “C (bomlik). 37. példa l-[3-/N-(3,3-DImetil-butil)-N-(3-metil-butil)-amino/-propil]-piperidin-difumaiát Olvadáspont: 152-154 °C (bomlik). 38. példa l-[4-/N-(3-Metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-amino/-butilj-piperidin-difumarát Olvadáspont: 130 °C. 39. példa l-[2-/N-(3-Metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-amino/-etil]-piperidin-difumarát Olvadáspont: 140-141 “C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
