199817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilén-diamin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199817 B 2 40. példa l-[2-/N-(3-Metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-arnino/--propil]-pirrolidin-difumarát Olvadáspont: 134-135 *C. 41. példa l-[3-/N-(3-Metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-amino/--propil]-perhidroazepin-difumarát Olvadáspont: 128,5-131,5 *C. 42. példa l-[3-/N,N-bisz(3,3dimetil-butil)-amino/-propil]-piperidin-difumarát Olvadáspont: 159-163 “C (bomlik). Referencia példa Glutamát-blokkoló hatás édesvízi hal idegizomgócaihan A glutmát-blokkoló hatást Ishida és munkatársai (J. Physiolo. 298-301-319 /1980/)és Shinozaki és munkatársai (Comp. Biochem. Physial., 70c, 49-58 /1981/) ismerteti. Részletesen egy édesvízi rák elülső lába nyitóizmát vizsgáltuk. Egy edényben rögzítettük az idegizom mintát és egy fiziológiai sóoldatot (összetétel: NaCl /195 mmól/, CaG2 /18 mmól/, KC1 /5,4 mmól/, trisz-maleinsav puffer /pH = 7,5, 10 mmól/ és glukóz /11 mmól/) cirkuláltattunk az edénybe állandó sebességgel. A szívizomrost középtájára 3 m KC1 oldattal töltött üveg mikroelektródát helyeztünk és az elektromos feszültség változását intracellulárisan mértük az izomrostburkon. A teszt-vegyület glutamát-blokkoló hatását úgy értékeltük ki, hogy meghatároztuk a teszt-folyadékkal történő előkezelés által kiváltott depolarizálódás gátlási mértékét, amelyet a teszt-oldat (2 x 10"5 mól) előkezelésével értünk el (5 perccel előbb) olymódon, hogy L-glutamát cirkuláltatással ( 10"4 mól) depolarizálódást idéztünk elő. 1. táblázat Teszt-vegyület Előállítási példa Glutamát-blokkoló hatás 1. 99% 2. 80% 3. 99% 4. 99% 5. 94% 6. 94% 7. 96% 8. 94% 9. 90% 18. 97% 19. 88% 20. 96% 21. 100% 22. 100% 24. 100% 25. 100% 26. 91 % 28. 72% 29. 80% 30. 96% Teszt-vegyület Előállítási példa Glutamát-blokkoló hatás 33. 83% 34. 91 % 35. 94% 36. 94% 38. 96% 40. 94% 41. 100% SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű alkilén-diamin-származékok.ahol A jelentése (H) általános képletű csoport, amelyben R* egyenes vagy elágazó szénláncú 3—8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkilcsoport, 1—6 szénatomos alkoxicsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, ( 1 -4-szénatomos)alkox i-( 1 szénatomos)alkilcsoport vagy fenil-oxi-csoport, m és n jelentése 0-2, azzal a megkötéssel, hogy m+n a 3-at nem haladhatja meg, és B jelentése hidrogénatom; vagy A jelentése 3-7 szénatomos alkil-csoport, B 3-11 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-6 szénatomos)alkilcsoportot vagy fenil-oxi-(l—4 szénatomos alkil)- csoportot jelent, p jelentése 2-6 és q jelentése 4-6, és gyógyászatilag elfogadható sav addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése a nitrogénatomhoz metiléncsoporttal kapcsolódó és alkanoil-oxi-csoportot nem tartalmazó csoport, egy (V) általános képletű karbonsavat, ahol A jelentése a tárgyi körben megadott, vagy reakcióképes származékát egy (VI) általános képletű aminszármazékkal, ahol p és q jelentése a tárgyi körben megadott, (VII) általános képletű vegyületté, ahol A, B, p és q jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk és a (VII) általános képletű vegyületet redukáljuk; vagy b) egy (Vffl) általános képletű amint, ahol A és B jelentése a tárgyi körben megadott, vagy reakcióképes származékát egy (IX) általános képletű halogénezett vegyülettel reagáltatunk, ahol p és q jelentése a tárgyi körben megadott; vagy c) egy (Hl) általános képletű vegyületet - ahol P hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport, előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoport, és A, p, q jelentése a fenti -katalitikusán redukálunk és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) és (VI) általános képletű vegyületet oldószerben vagy anélkül reagáltatjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületet oldószerben vagy anélkül reagáltatjuk. 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
