199817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilén-diamin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199817 B 2 A találmány tárgya eljárás új alkilén-diamin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítménytek előállítására. Az alkilén-diamin-származékok előnyösen glutamát-blokkolóként alkalmazhatók. Általában ismeretes, hogy a glutamát Crustaceaféléknél izgalomközvetítő. Továbbá a glutamát emlősök központi idegrendszerében is potenciális izgalomközvetítő. Ismeretes, hogy a glutaminsav y-metilésztere glutamát-blokkoló, amely a glutamát fenti funkcióit hatásosan gátolja, azonban a glutaminsav y-metilészterének glutamát-blokkoló hatását csak akkor figyelhetjük meg, hogyha olyan magas koncentrációkban alkalmazzuk, mint 10 -10'3 mól. A y-metilészter tehát a gyakorlatban nem alkalmazható glutamát-blokkolóként. Ismeretes továbbá, hogy a Diltiazem és a Caroberine szintén gátolja a glutamát működését [lásd Chemistory of Living Body, 30(2), 82-91 (1979)]. Ezen vegyületek gátló hatása azonban gyenge a más transzmissziós rendszerekben használt blokkolókhoz, például antikolinergiás szerekhez viszonyítva, acetilkolinnal szemben és antihisztaminnal szemben. Például 2 x 104 mól koncentrációnál a Diltazem és Carberine csak annyira hatásos, hogy 1 x 10"4 mól glutaminsavval előidézett depolarizációt kb. 30 %-kal gátolja az édesvízi rák elülső lábának nyitóizmában. Ezen vegyületek hatása továbbá nem szelektív. Kémiailag hasonló, de hatástanilag nem releváns vegyületek leírása található a Chem. Abst. 80, 3360e irodalmi helyen, ahol N-szubsztituált l-metil-6,7dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinok és ciklusos analógjai szerepelnek (Arm. Khim. Zh. 1973, 26 (8), 667—74, és a Chem. Abst. 78, 58359a irodalmi helyen, ahol A.. MNDZHOYAN és társai referálnak N’-alkil-,dialkil- és heterociklusos amino-etil-N-etil-homoveratril-aminokról (Arm. Khim. Zh. 1972, 25 (9), 794-9) és néhány görcsoldó hatású új naftalin-származékot írnak le a Bulletin de la Société Chimique de France, 6. szám, 1966, 1838-1846 oldalon E. Szarvasi és társai. A találmány szerint hatásos glutamátblokkoló új alilén-diamin-szárazékokat állítunk el. Az új (I) általános képletű alkilén-diamin-származékoknál: A jelentése (II) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 3-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, fenil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó fenil-alkilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkilcsoport, továbbá 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenioxi-csoport és m és n 0-2, azzal a megkötéssel, hogy m+n összege a 3-at nem haladja meg, B jelentése hidrogénatom; vagy A jelentése 3-7 szénatomos alkil-csoport, B jelentése 3-11 szénatomos alkil-csoport, fenil(1-6 szénatomos) alkilcsoport vagy fenil-oxi-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport p jelentése 2-6, q jelentése 4-6. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű karbonsavat, ahol A jelentése a fenti, vagy reakcióképes származékát a (VI) általános képletű aminnal, ahol B jelentése a fenti és p és q jelentése a fenti, reagáltatunk és (VII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A, B, p, q jelentése a fenti, és a (VII) általános képletű vegyületet redukáljuk, vagy egy (VIII) általános képletű amint, ahol À és B jelentése a fenti, vagy reakcióképes származékát (IX) általános képletű halogénezett vegyülettel, ahol p és q jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy egy (ül) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk. A találmány szerinti alkilén-diamin-származékok külölönösen hasznos glutamát-blokkolók. A találmány szerint előállított alkilén-diamin-származékok glutamát-blokkoló hatása igen jó, mégpedig 10-100-szor jobb, az ismert glutaminsav-y-metilészter glutamlátblokkolók, például a Diltiazem és Caroberine hatásánál. Ismeretes, hogyha az emlős agyába glutaminsavat fecskendezünk, görcsöt idézünk elő. Ennek megfelelően a találmány szerint előállított alkilén-diaminszármazékok kiemelkedő glutamát-blokkoló hatása igen értékes mint gyógyszer a kiegyensúlyozatlan idegrendszer által előidézett neuriátria és az izompulzus abnormális súlyosbodásának kezelésénél. Az alkilén-diamin-származékok továbbá mezőgazdaságilag is értékesek, különösen inszekticidként, mivel a rovarok idegizomgócaiban hatásosan blokkolják az átvitelt, és így a glutaminsav ingerület-továbbítóként működik az idegizomgócokban és ezáltal csökken a rovarok működése. Bebizonyosodott továbbá, hogy a találmány szerinti alkilén- diami n-származékok akut és szubakut toxicitása egyaránt alacsony. A találmány szerinti reakciót, azaz a (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját oldószerben vagy anélkül is végrehajthatjuk. A (VIII) és (IX) általános képletű vegyület reakciója is végbemegy oldószerrel vagy anélkül, továbbá alkáliszer jelenlétében is végrehajtható. Az (V) és (VI) vagy (Vffl) és (IX) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen szobahőmérséklettől 160 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük. A találmány szerint előállított alkilén-diamin-származéknál R1 előnyösen egyenes vagy elágazó láncú 3-8 szénatomos alkilcsoport, például propil-, izopropil-, butil-, izo-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, 2-etil-hexil- vagy fenil-csoport, R2 előnyösen egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkilcsoport, például butil-, izobutil-, pentil-, izo-pentil-,hexil-csoport, R2 különösen előnyösen egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoportot is jelenthet, például butoxi-, izobutoxi-, ptentil-oxi-, izopentil-oxi-, hexil-oxi-csoportot. A találmány szerint előállított alkilén-diamin-származékban „m”, „n”, és „k” előnyösen 0 vagy 1, „p” előnyösen 2 vagy 3 és „q” előnyösen 5 vagy 6. A találmány szerinti alkilén-diamin-származékok előnyösen olyan vegyületek, amelyekben egy hete-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
