199814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazinon-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199814 B 2 Ismeretes, hogy azok a vegyületek, amelyek a kalciumionnak a sejtekbe való beáramlását gátolják, különbözó betegségek, különösen emberek és más melegvérűek szív és keringési rendszerének kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók. Kalciumantagonista benzotiazinonszármazékokat a 4 584 300 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek; ezek a vegyületek a heterogyűrű 2-es helyzetében helyettesítetlenek. A 4 595 685 számú amerikai szabadalmi leírásban is kalciumantagonista benzotiazinonszármazékok találhatók, ezekben a vegyületekben a 2-helyzetií fenilcsoport egy bázikus étercsoporttal helyettesített, amelyben a bázikus nitrogénatom egy egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporton keresztül kapcsolódik az éter-oxigénhez. E leírásban ismertetünk néhány találmányunk szerinti (I) általános képletű piperazin származékokat is. Azt találtuk, hogy a 2-fenil-csoporton módosított oldalláncot tartalmazó vegyületek a korábbiakét felülmúló kalciumantagonista tulajdonságot mutatnak. A találmány így kalciumantagonista hatású, részben ismert, részben új (I) általános képletű benzotiazinonszármazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett sóik előállítására vonatkozik; az (I) általános képletben R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R3 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenil-( 1—4 szénatomos)alkil-csoport, A jelentése adott esetben láncközépen hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilénlánc, B jelentése (b) képletű csoport, piperidin-1,4-diil-, vagy piperazin-1,4- diil-csoport, D jelentése -CH2-CH(OH)- csoport, karbonilcsoport vagy -CH2-CO-NH- csoport, E -(CH2)q- általános képletű csoport, ahol q értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy -CH=CH csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha F helyén oxigénatom áll, akkor E csak -(CH2)q- csoport lehet, ahol q=l vagy 2, F jelentése egyszeres végérték-kötés vagy oxigénatom, G jelentése fenilcsoport, amely egy, két vagy három 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy fluoratommal, klóratommal vagy cianocsoporttal van helyettesítve, vagy pedig 2-furilcsoport. Gyógyászatilag elfogadható savak például a szervetlen savak, így a sósav, bróm-hidrogén, jód-hidrogén, kénsav, foszforsav vagy salétromsav, vagy szerves savak, így a borkősav, almasav, tejsav, maleinsav, fumársav, malonsav, oxálsav, glükonsav, kámforszulfonsav, benzolszulfonsav, ecetsav, propionsav vagy p- toluolszulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, és így enantiomerek vagy diasztereomerek formájában létezhetnek. A találmány mind a tiszta izomerekre, mind elegyeikre kiterjed. Ezeket a diasztereomer elegyeket szokásos módon, például megfelelő oldószerből szelektív kristályosítással vagy kovasavgélen vagy aluminium-oxidon kromatográfiás módszerrel komponenseire bonthatjuk. A racemátokat ismert módszerekkel bonthatjuk az egyes enantiomerekre például oly módon, hogy optikailag aktív savval, így például kámforszulfonsavval vagy dibenzoil-borkősavval sót képzünk és a sót szelektíven kristályosítjuk, vagy megfelelő, optikailag aktív reagenssel származékot készítünk, a diasztereomer származékokat elválasztjuk és ennek hasításával a tiszta enantiomert visszanyerjük. A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek előállítása oly módon, hogy a) a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására azok kivételével, amelyek képletében B jelentése piperazindiilcsoport és egyidejűleg D jelentése karbonilcsoport, E jelentése -(CH2)o-3- csoport, A jelentése -(CH2)i-6-csoport, F jelentése vegyértékkötés és G jelentése adott esetben alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3 és A jelentése egyezik a bevezetőben megadottal és Y jelentése nukleofil kilépő csoport, előnyösen halogénatom - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol B, D, E, F és G egyezik a bevezetőben megadottal, a fenti kivételekkel - nukleofil szubsztitúcióra alkalmas körülmények között, a képződött savat megkötő bázis jelenlétében vagy távollétében, 0 °C és 160 "C közötti hőmérsékleten reagáltatunk; vagy b) a D helyén karbonil- vagy -CH2-CO-NH-csoportot B helyén (b) képletű vagy piperazin- 1,4-diil-csoportot tartalmazó, egyébként a bevezetőben adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R", R3 és A jelentése egyezik a bevezetőben megadottal, és R4 jelentése (e) képletű csoport vagy piperazinocsoport - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol E, F és G jelentése egyezik a bevezetőben megadottal, és W jelentése egy szokásos kilépőcsoport, előnyösen klóratom, hidroxilcsoport, az alkil- részben 1-4 szénatomos alkonil-oxi-csoport vagy imidazolilcsoport - az amidképzés szokásos körülményei között, vagy egy HlgOH2 CONHEFg képletű vegyülettel - ahol E, F, g jelentése a fenti, a Híg pedig Cl vagy Br atomot jelent - reagáltatunk; vagy c) az A helyén -(CH2)m-CH(OH)-CH2- általános képletű csoportot - ahol m jelentése egész szám 1-től 4-ig - tartalmazó, egyébként a bevezetőben adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VE) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3 és m jelentése a fentivel egyező - egy (VIE) általános képletű vegyülettel - ahol B, D, E, F és G jelentése egyezik a bevezetőben megadottal - oldószer nélkül vagy előnyösen poláros oldószerben reagáltatunk; vagy d) a D helyén -CH2-CH(OH)- csoportot, B helyén (b) képletű vagy piperazin-1,4-diil-csoportot, és E helyén -(CH2)q- csoportot - ahol q jelentése egyezik a bevezetőben megadottal - tartalmazó, egyébként a bevezetőben adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3 és A jelentése egyezik a bevezetőben megadottal, és R4 jelentése (e) képletű csoport vagy piperazinocsoport - egy (IX) általános képletű vegyülettel - ahol F jelentése oxigénatom és q= 1 vagy 2, vagy pedig F jelentése vegyértékvonal és q= 1, 2 vagy 3 és G jelentése egyezik a bevezetőben megadottal - a c) eljárás reakciókörülményei között reagáltatunk; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
