199814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazinon-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199814 B 2 és kívánt esetben egy a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletil vegyületet valamely gyógyászati szempontból elfogadható savval képezett sóvá alakítunk. Az (I) általános képletű vegyületek a fenti a) eljárásnál említettek kivételével új, az ismert analóg vegyületekét felülmúló kalciumantagonista hatást mutató termékek, amelyek elóállíthatók az említett ismert vegyületek előállítására már alkalmazott fenti a) eljárással is, de a bennük jelenlevő különböző szubsztituensektől függőén előnyösen állíthatók elő az új b), c) illetőleg d) eljárásokkal is. Ezek az új eljárások az a) eljárásnál előnyösebben alkalmazhatók az említett, korábban leírt vegyületek előállítására. A fenti eljárások kiindulási vegyületeinek előállítása: Egy (IV) általános képletű vegyületből egy (X) általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése az (I) általános képletre megadott, Y jelentése a (H) általános képletre megadott és Q jelentése azonos Y-nak a (II) általános képletre megadott jelentésével - bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban, metanolban, dimetoxi- etánban, acetonban, metil-etil-ketonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban (II) általános képletű vegyületet állíthatunk elő. A (VII) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekből, például epiklórhidrinnel és bázissal (m=l) ismert módon, vagy (IV) általános képletű vegyületek (XI) általános képletű vegyületekkel - a képletben m jelentése az (I) általános képletre megadott és Y jelentése a (H) általános képletre megadott - való aÖcilezésével állíthatjuk elő, ekkor (XIII) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben m= egész szám 1-től 4-ig, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletre megadott. A (XIII) általános képletű vegyületet ezután ismert módon, például meta-klór-perbenzoesavval metilén-kloridban epoxiddá alakítjuk, így (VII) általános képletű vegyületet kapunk. Az (V) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyületből állítjuk elő, oly módon, hogy ezt valamely (JÓI) vagy (Xlla) általános képletű vegyülettel - ahol P jelentése hidrogénatom, (1—4 szénatomos-alkoxi)-karbonil-, benzil-oxi- karbonil-, trifuloracetil- vagy triklór-metil-karbonil-oxi- csoport - reagáltatjuk az a) eljárásnál leírt reakciókörülmények között, majd a P csoportot, amennyiben az nem hidrogénatom, az idoralomból ismert módon lehasítjuk. A (IV) általános képletű vegyületek a 146 893 számú európai nyilávnosságrahozatali iratból ismertek. Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő, különösen kalciumantagonista hatást mutatnak és így minden olyan betegség kezelésére alkamazhatók, amely valamely melegvérű kalciumháztartásának zavarán alapul. A vegyületek kalciumantagonista hatását biokémiai tesztmodellben a triciummal jelzett Nitrendipin kiszorításával mutathatjuk ki. Az izolált kalciumcsatornákat tartalmazó membránkészítményekhez jelzett vegyületet adunk. A vizsgálandó vegyülettel való inkubálás után a szabaddá vált radioaktivitást a kapott oldatban meghatározzuk. Ezekben a vizsgálatokban a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek IC50 értéke 10"6 - 10'8 mólnak adódott. További, a kalciumantagonista hatás kimutatására szolgáld modellkísérletekben, például izolált tengerimalacszíven a koszorúér áteresztőképességét és az izolált tengerimalac-inszál (amely a populáris izmok hegyétől a szívbillentyűkig húzódik) akciópotenciálját haosnlóképpen erősen befolyásolja a hatóanyag. A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik a kalciumionoknak a sejtbe való beáramlását csökkentik, és így a szív és keringési rendszer megfelelő panaszainak, például az angina pectoris, tachykardia, szívritmuszavarok és magas vérnyomás különböző formáinak kezelésére használhatók. A vegyületek széles dózishatárok között hatásosak. Az alkalmazott dózis nagysága a kívánt kezelés és az adagolás módjától, a kezelt emlős állapotától, típusától és méretétől függ. Orális adagolás esetén kielégítő eredményt kaphatunk valamely (I) általános képletű vegyület 0,01 és 100 mg, előnyösen 0,1 és 20 mg/kg testsúly közötti mennyiségével. Embereknél a napi dózis 10 és 800 mg, előnyösen 20 és 500 mg között változik, míg az 5-200 mg közötti egységdózisokat napi 1-3 alkalommal adhatjuk be. Intravénás és intramuszkuláris adagolásra a dózis 1- 300 mg, előnyösen 5-150 mg naponta. A találmány szerinti, farmakológiailag alkalmazható vegyületeket és sóikat gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Előnyösek a tabletták vagy zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot higítóanyagokkal, így például laktózzal, dextrózzal, nyers cukorral, mamuttal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és csusztatószerekkel, így kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy sóival, például magnézium- vagy kalcium-szteraráttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagokat, például magnézium- aluminium-szilikátot, keményítőt, zselatint, tragantmézgát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metilcellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, valamint szükség esetén színezőanyagot, izanyagot és édesítőszert is tartalmazhatnak. Az injektálható oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyek sterilizálhatók és segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- és/vagy emulgeálűszereket, oldáskönnyítőket, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények, amelyeknek kívánt esetben további gyógyhatású anyag is komponense lehet, hagyományos keverési granulálási és drazsirozási eljárással állíthatók elő, és 0,1 és 75 %, előnyösen 1 és 50 % közötti hatóanyagtartalmúak. Az alkil-, alkoxi-, alkilén-kifejezés, ha másként nem adjuk meg, egyenes vagy elágazó láncot jelent A következő példák a találmányt magyarázzák anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. 1. példa 3,4-Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-(4-piperazino-butoxi)-fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihidroklorid 4,5 g (10 mmol) 3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2- [2-(4-bróm- butoxi)-fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-ont 50 ml izopropanolban 1,4 g kálium-karbonáttal és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
