199812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3-tiomorfolin-dion-2-oximok előállítására
1 HU 199812 B 2 A találmány tárgya eljárás új általános képletű 4-(fenil-metil)- 2,3-tiomorfolin-dion-2-oximok és fenilcsoporton szubsztituált származékaik előállítására- ahol az (I) általános képletben Rt jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporL Az (I) általános képletu vegyületek fontos intermedierek gyomor- és nyombélfekély ellen különösen hatásos vegyületek előállításánál. A találmány szerinti vegyületeknek az oxim-csoporton szubsztituált származékai citoprotektív, illetve savszekréciót gátló hatásúak. (Id. T/49127 sz. magyar közzétett bejelentés.) A szakirodalomban a 2,3-tiomorfolin-dion-2-oximszármazékok csak a Union Carbide és a du Pont cégek szabadalmai leírásaiból - mint peszticid hatású vegyületek - ismeretesek. E szabadalmi leírások (US 3790566, 38833510, 3894150, 3930002, 4003895, 4003897) csak olyan vegyületeket ismertetnek, melyekben a 2,3-tiomorfolin-dion-2-oxim gyűrűs nitrogénjéhez Ri-gyel helyettesített fenilmetil-csoport nem kapcsolódik. Célul tűztük ki, hogy gyógyhatású vegyületek alapanyagául szolgáló új vegyületeket fejlesszünk ki, melyek gazdaságosan, üzemi méretekben is megvalósítható módon állíthatók elő. A találmány tárgya tehát eljárás új (I) általános képletű 4-(fenil-metil)-2,3-tiomorfolin-dion-2- oximok és fenilcsoporton szubsztituált származékaik előállítására - ahol az (I) általános képletben Rl jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport - oly módon, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - mely képletben Rí jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik vizes - és/vagy alkoholos közegben valamilyen bázikus reagenssel reagáltatunk, vagy b) egy (ül) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - mely képletben Rí jelentése a fentiekben megadottal egyezik - egy (IV) általános képletű vegyülettel - mely képletben R2 jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport, X pedig halogénatom- iners szerves oldószerben reagáltatunk. Az a) eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű 3-fenilmetil-2-nitrometilén-tiazolidin-származékok a 188852 lajstromszámú szabadalmi bejelentésünkből már ismertek. A b) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű N-fenilmetil-ciszteamin-származékok például a megfelelő oxo-vegyület és ciszteamin reakciója útján keletkező tiazolidin-származék komplexfémhidrides redukciójával állíthatók elő (J. Org. Chem. 27, 4712 (1963), míg a (IV) általános képletű oxálsavfélészter-félhidroxámsav-halogenidek 2- klór-acetecet-észterből isoamil-nitrites reakcióval nyerhetők (Chem. Bér. 88, 130-3 (1955). Nitrometilén-vegyületek gyűrűbővüléses átrendeződésével a szakirodalomban nem találkoztunk. Az általunk észlelt átrendeződés rendkívül meglepő, hiszen a 2-nitrometilén-tiazolidin aminokkal gyűrűnyílással addíciós reakcióban 2-nitroacetamidineket szolgáltat (pl. EP 164.040). A találmány tárgyát képező vegyületek az alábbi módokon állíthatók elő: a) valamely (II) általános képletű 3-fenilmetil-2- nitrometilén-tiazolidin- származékot vizes és/vagy alkoholos közegben bázikus reagensekkel, előnyösen alkáli-hidroxidokkal, alkoholátokkal, amidokkal, -karbonátokkal, -hidrogénkarbonátokkal vagy szerves aminokkal reagáltatunk, b) valamely (ül) általános képletű N-fenilmetilciszteamin-származékot egy (IV) áltálános képletű oxálsav-félészter-félhidroxámsav-halogeniddel reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás a., változata esetében a reakciót általában vízben, vizes alkoholokban vagy tiszta alkoholokban folytatjuk le alkálifém-hidroxidok, -alkoholátok, -amidok, -karbonátok, -hidrogénkarbonátok vagy szerves aminok, előnyösen metilamin, trietilamin jelenlétében. A reakcióhómérséklet - a reaktánsoktól és az alkalmazott oldószertől függően - széles határok között változhat: megfelelő reakciósebesség biztosítása érdekében általában előnyös 40- 100 °C hőmérsékleten dolgozni, azonban a reakció híg oldatban szobahőmérsékleten is gyorsan lejátszódik. A kiindulási (II) általános képletű anyag az alkalmazott oldószerben hidegen rendszerint csak kismértékben oldódik, melegítésre feloldódik, ami a bázis erősségétől függően akár a reakció végét is jelezheti (például vizes etanolban alkálihidroxidok esetében). A terméket savas kicsapás után szűréssel különítjük el. A találmány szerinti eljárás b., változata esetében a reakciót oldószer és savmegkötő jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként 1-4 szénatomos alkoholok, 3-4 szénatomos ketonok, acetonitril, dimetil-formamid, dimetil- szulfoxid alkalmazhatók. A reakcióhőmérséklet a megfelelő reakciósebesség biztosítása érdekében 0-100 °C között változhat. A reakcióba esetleg a (III) általános képletű vegyület hidrogénkloridsójával bevitt illetve a reakcióban keletkező sósav megkötésére alkálifém-hidroxidok, -alkoholátok, -karbonátok, -hidrogénkarbonátok vagy szerves tercier aminok alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 1 .példa 4-fenilmetil-2,3-tiomorfolin-dion-2-oxim a) 2,36 g (0,01 mól) 3-fenilmetil-2-nitrometiléntiazolidint 50 ml 1 n NaOH oldat és 25 ml etanol elegyében forralunk, míg a kiindulási anyag feloldódik (a tiszta oldatból vett minta VRK szerint kiindulási anyagot nem tartalmaz). A reakcióelegyet lehűtjük, 1:1 hígítású sósavval megsavanyítjuk (pH= 1), a kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk, szántjuk. Kitermelés: 2,15 g (91 %) cím szerinti vegyületet. O.p.: 225-227 °C Hatóanyagtartalma piridinben AgN03 jelenlétében lúggal titrálva: 99,7 %. Spektroszkópiai adatok: IR (KBr): 3400-2500 cm'1 X-H 1630 cmlX=0 1587, 750, 710 cm1 Ar NMR (NaOD): 2,8 ppm (m, 2H, -CH2-) 3,5 ppm (m, 2H, -CH2-) 4,7 ppm (s, 2H, -CH2-) 7,3 ppm (s, 5H, ArH) b) 3,54 g (0,015 mól) 3-fenilmetil-2-nitrometiléntiazolidint hozzámérünk 50 ml etanolban feloldott 0,46 g 0,02 mól) fémnátrium oldatához, majd 2 órát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
