199811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás gyűrűvel kondenzált oxazepin- és tiazepin-származékok előállítására
1 HU 199811 B 2 Számított: C 65,43, H 7,23, N 12,72 mért: C 65, 28, H 7,28, N 12,77 3. példa 2- (l-ben:il-3-pirrolidinil-oxi)-benzoesav 20,3 g (0,52 mól) nátrium-hidroxidnak 600 ml etanollal és 400 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 150 g (0,51 mól) 2-(l-benzil- 3-pirrolidiniloxi]-benzamidot, majd a keveréket 48 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. Ezután a keveréket forgó vákumbepárlóban eredeti térfogatának felére bepároljuk, a maradékból etil-acetátos extrahálással eltávolítjuk a visszamaradt amidot. A vizes réteget leszűrjük, a szűrlet pH-ját sósavval beállítjuk 6,5-re. A szűrletet forgó vákumbepárlóban bepároljuk, a maradékot izopropil-alkoholban oldjuk, a kapott keveréket leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradék súlya 85,7 g, gyakorlatilag a címben jelzett vegyületből áll. 4. példa 3- [(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi]-2-nafialin-karboxamid 68 g (0,67 mól) 1-metil-3-pirrolidinol és 4 g (0,73 mól) trietil- amin 700 ml vízmentes benzollal készült oldatához hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 74 g (0,63 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 100 ml dimetil-formamidban oldjuk. Egy másik edényben 10,8 g (0,45 mól) nátriumhidrid 75 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 84 g (0,45 mól) 3-hidroxi-2- naftalin-karboxamidot 400 ml dimetil-formamidban oldva. Ehhez cseppenként hozzáadjuk a fenti módon elkészített szulfonát- oldatot, majd a reakcióelegyet keverés közben 16 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. A lehűtött oldatot 1000 ml vízzel hígítjuk, majd 2x500 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk és 2x500 ml 3N sósavoldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat 50 %-os nátrium-hidroxid- oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 500 ml kloroformmal extraháljuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás után a kloroformot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 27,4 g (22 %) halványsárga szilárd anyagot kapunk. Ezt etilacetátból átkristályosítjuk. O.p.: 128-130 “C. Elemanalízis-eredmények a C16H18N2O2 képlet alapján: Számított: C 71,09, H 6,71, N 10,36 Mért: C 70,88, H 6,68, N 10,37 5. példa 3-[(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi}-2-naftalin-karbonsav 2:1 arányú oxalátsója 21,6 g (0,54 mól) nátrium-hidroxid 500 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 74 g (0,27 mól) 3-[(lmetil-3-pirrolidinil)- oxi]-2-naftalin-karboxamidot. Az oldatot 16 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és koncentrált sósavval beállítjuk a pH-ját 6,8-ra. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet pH-ját beállítjuk 6,02-re. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 200 ml izopropil-alkohollal felforraljuk és leszűrjük. A szűrletet ismét bepároljuk csökkentett nyomáson, így 69 g (94 %) amorf szilárd anyagot kapunk. Ebből az anyagból alikvot mennyiséget izopropanolban oldunk és oxálsavval kezelünk. Az oxalátsót etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. O.p.: 209-212 °C. Elemanalízis-eredmények a C17H18NO5 képlet alapján Számított: C 64,55, H 5,74, N 4,43 Mért: C 63,86, H 5,68, N 4,37 6. példa Nátrium-2-[( 1 -metil-3-pirrolidinil )-oxij-3- -piridin-karboxilát 6,4 g (0,13 mól) 50 %-os (ásványolajjal kevert) nátrium-hidrid 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához keverés közben, cseppenként hozzáadunk 6,4 g (0,063 mól) l-metil-3-pirrolidinolt. Az adagolás folyamán a hőmérséklet 25 °C-ról 31 °C-ra emelkedik. 10 perc múlva cseppenként hozzáadunk 10 g (0,063 mól) 2-klór- nikotinsavat 50 ml dimetil-szulfoxidban oldva, ennek hatására ismét emelkedik a hőmérséklet. Attól kezdve, hogy a hőmérséklet eléri az 55 °C-ot, időközönként jégfürdő alkalmazásával az adagolás be fejeztéig ezen az értéken tartjuk a hőmérsékletet. Ezután a keveréket 1,5 órán át 55-60 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és leszűrjük. A szűredékpogácsát 100 ml etil-acetátban szuszpendáljuk és ismét leszűrjük. A szilárd anyagot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Kihozatal: 5 g, az anyag 240 °C-on bomlik. Az NMR analízis eredményei szerint az anyag szennyezésként 1/3 mól nátrium-acetátot tartalmaz. Elemanalízis-eredmények a CttNHi3N203Na.l/3 C2H3Ú2Na képlet alapján: Számított: C 51,62, H 5,20, N 10,32 Mért: C 51,81, H, 5,15, N 10,39 7. példa 4-klór-2-[(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi]-ben:amid 55,5 g (0,55 mól) trietil-aminnak 500 ml vízmentes benzollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 50,5 g (0,50 mól) 1- metil-3-pirrolidinolt olyan sebességgel, hogy közben a hőmérséklet 25 °C és 35 °C között maradjon. A 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten tartott keverékhez cseppenként hozzáadunk 57 g (0,50 mól) metán-szulfonilkloridot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és a csapadékot 250 ml forró benzollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot összeöntjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml dimetilformamidban oldjuk. Egy másik edényben 19,6 g (0,41 mól) nátriumhidridnek 100 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hűtés közben, cseppenként hozzáadjuk 70 g (0,41 mól) 4-klór-szalicil-amidnak 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatát olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 20 °C-on maradjon. A kapott reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk a fenti módon elkészített szulfonát-sóhoz, majd a keveréket 19 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük és 1 liter vízzel hígítjuk. A hígított keveréket 3x300 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat összeöntjük és 2x500 ml 3N sósav- oldattal extraháljuk. A összegyűjtött 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
