199810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminometil-oxo-oxazolidinil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199810 B 2 A példa száma X Y Z B Izomer Op. CC) 8. 4-NO2 H CH-NHCOCH3 1 220-222 9. H H N-NHCOCH3 1 184-185,5 10. Példa (1)-N- {3-[4-(a-hidroxi-4-fluor-benzil)-fenil]-2- -oxo-oxazolidin-5-il- meti}-acetamid előállítása 10 [(I); Ri=H, R2=-OH, X=4-C6H4F, B=-NHCOCH3] 1,50 g (4,2 mmól) (l)-N-{3-[4-/(4-fluor-benzoil)fenil/-2-oxo-oxazolidin-5-il- metil]}-acetamid 30 ml tetrahidroftiránban készüit oldatához 1,05 ml 2 mól/literes, tetrahidrofurános lítium-bór-hidrid-oldatot (2,1 15 mmól) adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és ezt követően 1 n hidrogén-kloriddal leállítjuk a reakciót. Az oldatot 1 n hidrogén-kloriddal meghígítjuk, majd kloroform és 2-propanol elegyével extraháljuk. A szerves extrák- 20 tumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal majd telített sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szántjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 34 %-os hozammal 0,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 73-76 °C. IR (KBr): 1745, 1655 cm1; NMR (de-DMSO) S: 8,24 (m, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,10 (m, 2H), 5,93 (d, J=4 Hz, 1H), 5,70 (d, J=4 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,83 (s, 3H); MS: m/z 358,1335 (m+), a C19H19N2O4F képlet alapján számított: 358,1329; [cc]d=-12° (c=1,0, etanol). A 10. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő, II. táblázatban felsorolt 11. és 12. számú vegyületeket is. II. Táblázat (X) általános képletű vegyületek A példa száma X Y Z B Izomer Op. CC) 10. 4-F H CH-NHCOCH3 1 73-76 11. H H CH-NHCOCH3 1 68-70 12. 2-F 4-F CH-NHCOCH3 1 70-73 Adagolási formák A találmány szerint előállított antibakteriális hatású anyagokat bármely olyan módon adagolhatjuk, amellyel a hatóanyagot az emlőós szervezetében a várt hatás kifejtésének helyére juttathatjuk. Bármely, 40 a gyógyszerek adagolásánál szokásos módon adagolhatok a vegyületek, önálló terápiás hatású anyagokként vagy más terápiás anyagokkal kombináltan. A találmány szerint előállított hatóanyagok alkalmazhatók önmagukban is, de általában gyógyászati célra alkal- 45 más hordozóanyaggal elegyítve alkalmazzuk, a hordozóanyagot az adagolás módjától függően, és a szokásos gyógyszerkészítési gyakorlatnak megfelelően választjuk meg. A beadott dózis természetesen ismert tényezőktől 50 függően változó, így befolyásolják például az alkalmazott szer farmakodinámiás jellemzői, az adagolás módja és útja, a beteg kora, egészségi állapota és testtömege a tünetek jellege és kiterjedtsége, az egyidejűleg végzett kezelések fajtája, a kezelés gyakori- 55 sága, és az elérni kívánt hatás. A hatóanyag napi dózisa általában 5-20 mg/testtömeg kg. Ha a találmány szerint előállított hatóanyagok közül a hatásosabbakat alkalmazzuk, általában 5-15, előnyösen 5-7,5 mg/testtömeg kg napi dózist alkalmazunk 2-4 részletben 60 beadva, vagy elnyújtottan felszabaduló formájú készítményt használunk, hogy a kívánt eredményt elérjük. A találmány szerint előállított készítmények parenterálisan is adagolhatók. Ember kezelésénél a kívánt terápiás szint orális 65 adagolás esetén 5-20 mg/testtömeg kg hatóanyag napi 2-4 részre elosztottan történő beadásával érhető el. Ezek a dózisok súlyos vagy életveszélyes fertőzések esetén növelhetők. A belsőleges adagolásra szolgáló dózisformák (készítmények) egységenként mintegy 1,0-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ezek a készítmények a hatóanyagot általában a készítmény teljes tömegére számított 0,5-95 tömeg/% mennyiségben tartalmazzák. A hatóanyag orálisan adagolható szilárd dózis formák alakjában, például kapszulák, tabletták vagy porok formájában, valamint folyékony dózisformák alakjában, így elixírekként, szirupokként vagy szuszpenziókként. Adagolható a hatóanyag parenterálisan is steril folyékony dózisformában. A zselatinkapszulák a hatóanyagot és a porított hordozóanyagokat, például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, cellulózszármazékokat, magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat tartalmaznak. Hasonló hígítóanyagok alkalmazhatók préselt tabletták előállításához. Mind a tabletták, mind a kapszulák készíthetők elnyújtottan felszabaduló készítmények formájában, hogy a hatóanyag felszabadulását néhány órás időtartamon át biztosítsák. A préselt tabletták cukorral vonhatók be, vagy Filmbevonattal láthatók el, hogy minden kellemetlen ízt elfedjenek, és hogy védjék a tablettát a légkör hatásaitól, továbbá elláthatók a tabletták bélben oldódó bevonattal, hogy a gasztrointentinális szakaszban való szelektív szétesést biztosítsuk. 5
