199810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminometil-oxo-oxazolidinil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199810 B 2 Az orális adagolásra szolgáló folyékony dózisformák tartalmazhatnak színező- és ízesítőanyagokat, hogy a beteg számára elfogadhatóbbak legyenek. Parenterális oldatok hordozóanyagaként általában megfelelő a víz, az alkalmas olajok, a sóoldat, a vizes dextróz (glükóz) oldat és hasonló cukoroldatok és glikolok, például propilénglikol vagy polletilénglikol. A parenterális adagolásra szolgáló oldatok előnyösen megfelelő stabilizálószereket és kívánt esetben pufferolóanyagokat is tartalmaznak. Megfelelő stabilizálószerek az antioxidánsok, például a nátrium-hidrogén-szulfát, a nátrium-szulfit vagy az aszkorbinsav önmagukban vagy egymással kombinálva. Ugyancsak alkalmasak a citromsav és sói, valamint a nátrium-EDTA. A parenterális adagolásra szolgáló oldatok tartalmazhatnak továbbá tartósítószereket, például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabént vagy klór-butanolL A gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokat az A. Osol: Remington’s Pharmaceutical Sciences szakirodalmi helyen írják le, amely a szakterület referenciairodalmának számít. A következőkben a találmány szerint előállított gyógyászati készítmények megfelelő dózisformáit ismertetjük példákban. Kapszulák előállítása Szabványos, kétrészes keményzselatin kapszulák mindegyikét 75 mg porított hatóanyaggal, 150 mg laktózzal, 24 mg talkummal és 6 mg magnéziumsztearáttal töltjük meg. Lágyzselatin kapszulák A hatóanyagot szójaolajban szuszpendáljuk, és fecskendővel zselatinba injektálva lágyzselatin kapszulákat készítünk, amelyek mindegyike 75 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapszulákat mossuk és szárítjuk. Tabletták Ismert eljárással tablettákat készítünk oly módon, hogy egy dózisegységbe 75 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloidális szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 250 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg kukoricakeményítőt és 98,8 mg laktózt viszünk. A tablettákat megfelelő bevonattal láthatjuk el az ízhatás javítására vagy a felszívódás késleltetésére. Injekciós készítmények Injektálással beadható parenterális készítményt állítunk elő 1,5 tömeg% hatóanyag 10 térfogati propilénglikolban és vízben való elegyítésével. Az oldatot nátrium—kloriddal izotóniássá tesszük, majd sterilezzük. Szuszpenziók Orális adagolásra szolgáló vizes szuszpenziót készítünk oly módon, hogy a szuszpenzió 5 ml-je 75 mg finom-eloszlású hatóanyagot tartalmazzon. 200 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátriumbenzoátot, 1,0 g U.S.P. szerinti szorbitoldatot és 0,025 ml vanillint is alkalmazunk a készítményhez. A hatásvizsgálatok azt igazolják, hogy a találmány szerint előállított új vegyületek biológiailag aktívak Gram-pozitív baktériumokkal szemben, köztük többféle antibiotikummal szemben rezisztens Staphylococcus és Streptococcus törzsekkel szemben. Ezek a vegyületek potenciálisan hatékonyak mind ember, mind állat bakteriális fertőzéseinek kezelésére, köztük a légzőrendszer, a gyomor-bél-rendszer, a húgy- és ivarszervi rendszer, a vér, a szövetközi folyadékok és a lágy szövetek fertőzéseinek kezelésére. A IV. táblázatban bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek által kifejtett in vitro antibakteriális hatást. Mueller-Hinton húslevessel szabványos mikrohígítási eljárást végzünk (National Committee for Clinical Standards. M7-T kísérleti szabvány,az aerób szaporodású baktériumok mikróbaellenes érzékenységének vizsgálatára szolgáló hígításos szabványmódszer, National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, PA. 1982) a 24 órás minimális gátló koncentráció (MIC) meghatározására Staphylococcus aureus és Escherichia coli törzsek alkalmazásával. A vegyületek in vivo hatékonyságát az V. táblázatban összefoglalt adatokkal mutatjuk be. Az in vivo hatékonyság vizsgálatát úgy végezzük, hogy egereket intraperitoneálisan befertőzünk a fertőző organizmus oly mértékben hígított tenyészetével, hogy a kontroll állatok mortalitása 24 órán belül 100 %-os legyen. Az állatok megfertőzésére alkalmazott S. aureus-tenyészetet a kívánt baktériumsűrűségre 5 %-os vizes, sertésgyomorból származó mucinnal hígítjuk. A vizsgálandó vegyületeket 0,25 %-os vizes MethocelR-ben (MethocelR: hidroxi-propil-metillcellulóz, E15 Premium, Dow Chemical Company) oldjuk vagy szuszpendáljuk orális adagolás céljára, vagy 5 %-os dimetil-szulfoxidot (Fisher Scientific Company, Fairlawn, NJ) tartalmazó desztillált vízben oldjuk vagy szuszpendáljuk szubkután adagolás céljára. A vizsgálandó anyagot az egereknek a fertőzést követó 1 és 4 óra múlva adjuk be. A mortalitást naponta feljegyezzük a fertőzést követő 7 napon át. Az egyes kezelt csoportok 7 nap után túlélő egyedeinek számát használjuk az ED50 érték számítására, azaz az egerek 50 %-át megvédő dózis kiszámítására (Litchfield, J. T. és Wildoxon: egyszerűsített eljárás dózis-hatás-kísérletek kiértékeléséhez; J. Pharmacol Exp. Then, 96:99-113, 1949). IV. Táblázat Minimális gátló koncentráció (MIC) meghatározása in vitro húsleves mikrohígításos eljárással Minimális gátló koncentráció A példa (Hg/ml) száma Staphylococcus aureus Escherichia coli 1. 4 >128 2. 4 >128 3. 4 >128 5. 8 >128 6. 1 >128 7. 32 >128 8. 1 >128 9. 8 >128 11. 32 >128 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
