199807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ACE-inhibitorok előállítására helyettesített 2-oxo-5-fenil-2,5-dihidro-furan-3-il-aminokból
1 HU 199807 B 2 karboxicsoport, akkor valamennyi olyan alkohol alkalmas az R2 karboxicsoport időleges észterezésére, amely egyébként a molekula más részével nem reagál és ismert módon ismét könnyen eltávolítható. Mivel az (I) általános képletű vegyületben a szabad R1- karboxicsoport kívánatos, ezért, a kiindulási anyagban, bármilyen észtercsoport szerepelhet, feltéve, hogy ismét könnyen eltávolítható, még akkor is, ha itt részleteiben nem ismertettük azokat. A találmány szerinti eljárást a következőkben néhány kiviteli példán is bemutatjuk, de a példák csak tájékoztató jellegűek és a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákra. A hőmérsékletértékeket Celsius fokokban, a százalékot pedig tömegszázalékokban adjuk meg. 1. példa a) l-Etoxi-karbonil-metil-3S-[(2-oxo-5S-fenil-2f>dihidro-furan- 3-il)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[lJ- benzazepin-2-on előállítása (ül) képletű vegyület 0,935 g (0,0055 mól) transz-2-oxo-4-fenil- but-3- énsav 8-10 ml hideg etanollal készített oldatához 0 °C-on keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,3 g (0,005 mól) 1-etoxi- karbonil-metil-3S-amino-2,3,4,5- tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on (II) képletű vegyület; R'= etoxi-karbonil-csoport/etanolos oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet 20 “C-on keverjük 1 óra hosszat, azután pedig az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre engedjük emelkedni. A termék 20-48 óra elteltével kicsapódik és a kivált anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 60% és 90% közötti mennyiségben kapjuk a kívánt terméket a reakcióidőtől és a hőmérséklettől függően. A termék olvadáspontja 144-146 “C (nyers) vagy 146-148 ’C átkristályosítás után. b) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R'= -COOEt és R2= -CÔOH 25 g (0,06 mól) (III) általános képletű, a) pont szerint előállított telítetlen aminolaktont 1500 ml etanolban szuszpendálunk és a szuszpenziűhoz hozzáadunk 50 g 4 Â méretű molekulaszitát, valamint 5 g palládiumot 5% szénre felvive. Az eleyet körülbelül 20 óra hosszat szobahőmérsékleten hidrogénezzük, amikoris az elméletileg szükséges hidrogénfelvétel végbemegy. A reakcióelegyet szűrjük a katalizátor és a molekulaszita eltávolítása érdekében és a szűrőlepényt körülbelül 1000 ml firss etanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket celiten ismét átszűrjük, így tisztítjuk és betöményítjük, így 25 g fehér színű szilárd anyagot kapunk (nyers termék). A nyers terméket körülbelül 200 ml 80 °C-os acetonitrilből átkristályosítjuk és lehűtjük. Ily módon 8,3 g S,S-diasztereomert kapunk (első termék), amely az (I) általános képletnek felel meg, amelyben R = COOEt és R = COOH. Op.: 185-186 'C. [oc]25d= -156,87 “C (1% etanol). c) Olyan (l) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 egyaránt -COOEt csoport 8,0 g (0,0188 mól) b) pontban leírt vegyület körülbelül 80 ml etanollal készített szuszpenziójához, amelyet 6 *C-ra hűtöttünk le, cseppenként hozzáadunk 3,2 ml (4,88 g, 0,41 mól) tionilkloridot. Ekkor átlátszó oldatot kapunk, amelyet körülbelül 40 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Ezután a reakcióelegyet vékonyrétegkromatográfiás módszerrel megvizsgáljuk 1:1 arányú toluol/etil-acetát elegy és 17:3:3 arányú etil- acetát/metanol/ammónium-hidroxid-oldat elegy felhasználásával. Ily módon olyan nyers terméket kapunk, amely HPLC-analizis szerint 91%-on felüli arányban tartalmaz tiszta S,S- diasztereomert, amely az (I) általános képletnek felel meg, amelyben R1 és R2 egyaránt -COOEt csoport. d) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben Rs= -COOH és R2= -COOEt csoport (alkalikus körülmények) 1 g (0,002 mól) c) pontban leírt diészter 10 ml etanollal készített oldatához hozzáadjuk 212 mg (0,002 mól) nátrium- karbonát 8 ml vízzel készített oldatát, majd hozzáadunk 1,8 ml (0,0018 mól) 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük és HPLC-vel ellenőrizzük (Ci8- oszlop, víz —»-metanol-gradiensek alkalmazása 20 perc alatt). A reakció lejátszódása után az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot dietiléterrel kétszer extraháljuk (a reagálatlan kiindulási anyag eltávolítása érdekében) és a vizes fázis pH-ját 12 normál sósavval 4,3-ra állítjuk be. A vizes fázist diklór- metánnal erőteljesen extraháljuk, utána a kivonatokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon körülbelül 400 mg (körülbelül 46%) olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk, amelyben R1 karboxicsoport és R2 etoxi-karbonil-csoport, amely az 1-karboxi-metil-3S-( 1S- etoxikarbonil-3-fenil-propilamino)-2,3,4,5- tetrahidro-lH-[l]- benzazepin-2-on vegyület. Op.: 148-149 “C. e) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R!= -COOH és R2 -COOEt csoport (savas körülmények) 0,5 g (0,01 mól) c) pontban leírt diészter 10 ml 4 normál sósav- oldattal készített szuszpenzióját 4 óra hosszat 50 “C-on melegítjük. Ekkor az elegy homogénné válik, amelyet HPLC segítségével ellenőrizünk 25:75 arányú víz/metanol elegy felhasználása mellett. így több mint 88,5%-os hozammal kapjuk a kívánt (I) általános képletű monoésztert. Ezután az elegyet lehűtjük és a termék ekkor kikristályosodik. A kristályokat szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon olyan nyers terméket kapunk, amely olyan (I) általános képletnek felel meg, amelyben R1 karboxicsoport és R2 etoxi-karbonil- csoport, tehát az l-karboxi-metil-3S-(lS-etoxi-karbonil-3-fenil- propilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[l ]-benzazepin-2-on, amely HPLC szerint több, mint 96%-os tisztaságú (szennyezés: körülbelül 1% disav és 2% diészter). f) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 és R2 egyaránt -COOH csoport hidrokloridsó formájában 1 g (0,002 mól) d) pontban leírt vegyület körülbelül 10 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 4 ml 1,9 normál kálium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszat kevetjük szobahőmérsékleten és 10 percig 50 *C-on, majd lehűtjük. Ezután az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vizes oldat pH-ját 12 normál sósavval 1-re állítjuk be. A kívánt termék kiválik az oldatból, amelyet szűréssel elkülönítünk, acetonnal mosunk és szárítunk. Dy módon olyan (I) általános képletű vegyület hidrokloridsóját kapjuk, amelyben R1 és R2 egyaránt karboxicsoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
