199807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ACE-inhibitorok előállítására helyettesített 2-oxo-5-fenil-2,5-dihidro-furan-3-il-aminokból
1 HU 199807 B 2 A találmány tárgya eljárás ACE-inhibitorok előállítására helyettesített 2-oxo-5-fenil-2,5-dihidro-furán- 3-il-aminokból. Eddig az angiotenzint átalakító enzim (I) általános képletű inhibitorainak (ACE-inhibitorok) az előállítása, e képletben R1 karboxicsoport és R2 karboxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonil- csoport, költséges, sok lépésből álló, időrabló eljárással történt, amely számos tisztító lépést, a végén Borsch-redukciót és rendkívül nehéz diasztereomer szétválasztást igényel. Ennek az eljárásnak egyes részletei a 4 410 520 és a 4 473 575 számú USA-beli szabadalmi leírásokból ismerhetők meg. A jellegzetes szintézismenet a Drugs of the Future, 9. kötet, 5. szám, 1984. irodalmi helyen van leírva. Eszerint racém 3-amino-l-karboximetiF2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]-benzazepin-2-ont, amely az alábbi (II) általános képletnek felel meg, ahol R1 karboxicsoport, nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, metanol-ecetsav elegyben a 3-benzil-piroszőlősav ilészterével kondenzálnak és a kapott terméket költséges elválasztó és tisztító műveletekkel alakítják a kívánt (S,S)-izomerré. A találmány tárgya új eljárás a fenti ACE-inhibitorok előállítására, amelyenek során kevésbé költséges és kevésbé toxikus reagenseket alkalmazunk és a hagyományos szintézissel ellentétben leegyszerűsített, hatásos és olcsó diasztereomerszétválasztást valósítunk meg. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű, angiotenzint átalakító enzim-inhibitorok (ACEI) vagy ezek sóinak az előállítására, amely szintézisűt egyszerűbb és olcsóbb, mint az ismert eljárások. A találmány kidolgozásával az volt a célunk, hogy olyan ACEI- szintézisútat alakítsunk ki, amelynél számos nagyont toxikus, az ismert szintézisnél szükséges reagenst kiküszöbölünk. Ezt a célt és további fontos célokat a találmány megvalósítása útján érjük el, amely szerint az (I) általános képletű megfelelő ACE-inhibitorokat, a képletben R1 karboxicsoport és R2 karboxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoport, vagy ezek sóit úgy állítjuk elő, hogy N-R, N-(2-oxo-5- fenil-2,5-dihidro-furán-3-il)-aminokat, amelyeket kívánt esetben transz-2-oxo-4-fenil-but-3-énsav R-NH2 (II) általános képletű aminnal való kondenzálásával állítunk elő a T/44534 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben leírt módon, hidrogénezünk, így a 2,5-dihidrofurángyűrűt telítjük és felnyitjuk. A benzilegységben levő hidroxi funkciós csoportot hidrogénezzük, így diasztereomer racémelegy keletkezik, amelyből a lényegében tiszta (S,S)-diasztereomert úgy különítjük el, hogy a terméket acetonitrilből átkristályosítjuk vagy abban szuszpendáljuk. A leírásban szereplő megjelölések jelentése a következő: R jelentése 2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2- on-3(S)-il- csoport, amely az 1-es helyzetben, azaz a gyűrű nitrogénatomon R*-CH2-csoporttal van helyettesítve R1 és R2 egymástól függetlenül karboxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; az (I) általános képletű vegyöletekben R1 azonban kizárólag karboxicsoport. 2 » A ’Tövidszénláncú alkilcsoport” megjelölése 1-4 szénatomos alkilcsoportokra, különösen egy vagy két szénatomos alkilcsoportokra vonatokozik. Az (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport például metoxi- karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy butoxi- karbonil-csoport, így például tercbutoxi-karbonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek savakkal vagy bázisokkal sókat képeznek és előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható sók, így a hidrogén-halogenidekkel például a hidrogén-kloriddal képezett sók, vagy olyan savakkal és bázisokkal alkotott sók, amelyek a 4 410 520 számú USA-beli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Az eljáráshoz szükséges kiindulási anyagot a T/44534 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben szereplő eljárással állítjuk elő úgy, hogy egy (H) általános képletű amint, amelyben R1 ( 1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, transz-2-oxo-4- fenil-but-3-énsavval reagáltatunk alkohol, előnyösen 1-4 szénatomos alkanol, különösen etanol, jelenlétében és így (ül) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R1 1-4 szénatomos alkoxi-kabonil-csoport. A (ül) általános képletű vegyületet az a) eljárás szerint katalitikusán hidrogénezzük, ugyancsak alkohol, előnyösen 1-4 szénatomos alkanol, különösen etanol jelenlétében és így (IV) általános képletű termékhez jutunk. A hidrogénezési reakció telíti a kettőskötést a 2,5-dihidrofurángyűrűben és felszakítja a laktonkötést, így a gyűrűt nyitja. Mivel ez egy benziles hidroxifunkcióhoz vezet, a hidrogénezés tovább megy és ennek eredményeként (IV) általános képletű terméket kapunk. Jóllehet alapjában véve a legtöbb hidrogénezési katalizátor számításba jön, de a palládium-szén-katalizátor előnyös. A találmány meglepő és fontos szempontja az a körülmény, hogy a (IV) általános képletű S,SR-racém-elegy szétválasztása a kívánt (I) általános képletű S,S-vegyületekké egyszerűen és gyorsan végrehajtható úgy hogy a (IV) képletnek megfelelő elegyet acetonitrilből átkristályosítjuk vagy abban szuszpendáljuk. Az S,S-diasztereomert szokásosan több, mint 98%-os tisztaságban kapjuk. Abban az esetben, ha R2 a kívánt (I) általános képletű vegyületben karboxTcsoportot jelent, akkor a kívánt terméket például hidrogén-kloriddal való reakció útján kapjuk. Azesetben, ha a kívánt (I) általános képletű terméknek R2 szubsztituensként 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot kell tartalmaznia, akkor a kristályosítás vagy szuszpendálás termékét a kívánt 1-4 szénatomos alkanollal, különösen etanollal, reagáltatjuk tionilklorid jelenlétében. Abban az esetben, ha ezt a terméket tovább kezeljük például körülbelül 4 normál sósav- oldattal vagy körülbelül 1 normál alkálifém-hidroxid-oldattal, így nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldattal, körülbelül 50 "C-on körülbelül legkevesebb 1 óra hosszat, akkor az R1- karboxicsoportot felszabadítjuk anélkül, hogy az R2-észtert az befolyásolná. Továbbá kezelés savval vagy bázissal ezután az R2-karboxicsoportot is felszabadítja. Savként ismét csak a sósav, alkálifém-hidroxidként pedig a nátrium- vagy a kálium- hidroxid alkalmas. Minden esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R2 szabad 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
