199806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (d-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-4-fenil-2H-benzazepin-2-on-származékok előállítására
1 HU 199806 B 2 keresztül forraltuk. A kapott zagyot lehűtöttük 15 'C-ra és hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 30 ml 6 normál sósavoldatot és 350 ml vizet tartalmazott Az elegyet jeges vizes fürdőn két órán keresztül kevertettük, a keletkezett halványszürke szilárd anyagot szűrtük és szárítottuk. Ilyen módon 30,8 g mennyiségű anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 214-216 °C. Az anyagot metanolból átkristályosítottuk, így az olvadáspont 218-220 ‘C lett C) 3-Karboxi-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)- 6-(trifluor- metil)-2H-l-benzazepin-2-on előállítása 500 ml metanolban feloldottunk 58,0 g (0,88 mól) kálium- hidroxidot (85%), majd a meleg, kevert oldathoz részletekben hozzáadtunk 81,7 g (0,21 mól) 1,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi- karbonil)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin- 2-ont. A szilárd anyag legnagyobb része feloldódott. Az elegyet 100 ml dioxánnal hígítottuk és a keletkezett oldatot 6 órán keresztül forraljuk. Az oldatot állni hagytuk szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül, majd az oldószernek mintegy 50%-át elpárologtattuk egy forgó bepárlókészülékben. A maradékhoz 4 liter hideg vizet adtunk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrtük és szárítottuk (10 g), a szürletet lehűtöttük és részletekben 270 ml ecetsavval kezeltük. Ilyen módon színtelen, szilárd anyagot állítottunk elő, granulált állapotban. Ezt az anyagot kiszűrtük, hideg vízzel mostuk és exszikkátorban szárítottuk. Ilyen módon 69,0 g anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 179-181 ”C volt (128 *C zsugorodik). D) d-transz-3-Karboxi-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6- (trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on(-)-alfa-metil-benzil- amin-só előállítása 67,0 g (0,176 mól) 3-karboxi-1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi- feml)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin- 2-on és 1 liter etanol elegyét felmelegítettük, majd a keletkezett 52 °C-os oldatot 100 ml etanolban feloldott 21,4 g (0,176 mmol) (-)alfa-metil-benzilaminnal kezeltük. Az így keletkezett oldatot beoltottuk, majd zavartalan körülmények között állni hagytuk szobahőmérsékleten 24 órán keresztül. A lombik falán képződött, jól kialakult kristályokból álló terméket elválasztottuk. Az anyalugot dekantáltuk a szilárd anyagról, amit 70 ml etanolban szuszpendáltunk, szűrtük, friss etanollal mostunk. Az így kapott 34,6 g mennyiségű anyag színtelen, szilárd termék, amelynek az olvadáspontja 156 °C (bomlik), az [a]D értéke -10,3 °C (c, 1% metanol). E) d-transz-3-Karboxi-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on előállítása 780 ml diklór-metánban és 390 ml vízben kevertettünk 34,0 g (67,9 mmól) d-transz-3-karboxi-l,3,4,5- tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6- (trifluormetil)-2H-1 - benzezepin-2-on-(-)-alfa-metil-benzil-amin- sót, majd az elegyhez hozzáadtunk 78 ml 1 normál sósavoldatot. Az oldódás meggyorsítására 195 ml metanolt adagoltunk be. 15-20 perc elteltével két réteget kaptunk (áttetszők voltak). A szerves fázist elkülönítettük. A vizes fázist kétszer extraháltuk diklór- metánnal és az egyesített szerves fázisokat 200 ml vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A maradékot acetonnal együtt bepároltuk háromszor. 27,1 g nyersterméket kaptunk. F) d-transz-1,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(metoxi- fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin- 2-on előállítása 200 ml acetonban feloldottunk 25,75 g (67,87 mmol) d-transz-3- karboxi-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)- 2H-1 -benzazepin-2-ont Az oldathoz hozzáadtunk állandó keverés közben szobahőmérsékleten 10,54 g (10,4 ml, 69,22 mmol, 1,01 ekvivalens) mennyiségű, 1,018 g/cm3 fajlagos sűrűségű 1,8- diaza-biciklo [5.4.0]undec-7-ént. Egy percnél kevesebb idő alatt fehér színű csapadék képződött 43 ml (96,3 g, 678,7 mmol, 10 ekvivalens) mennyiségű, 2,24-2,26 g/cm3 fajlagos sűrűségű metil-jodidot adtunk a reakcióelegyhez, majd az így keletkezett elegyet felmelegítettük körülbelül 45 *C hőmérsékletre. Mintegy 1 perc elteltével az oldat homogénné vált és sárga színű lett. Az elegyet még 15 percen keresztül kevertettük, majd bepároltuk és a keletkezett maradékot megosztottuk kloroform és telített kálium- hidrogén-szulfát-oldat között. A vizes fázist négyszer extraháltuk kloroformmal, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítottuk. A szárítás után bepárlás következett; ilyen módon 51,74 g mennyiségű, sárga színű, viszkózus olajat kaptunk. A maradékot éterrel együttesen bepároltuk. Kissé sárga színű, szilárd anyagot kaptunk. Ezt az anyagot 60-200 mesh szemcsefinomságú szilikagélen előzetesen adszorbeáltattuk, majd ilyen állapotban egy 10 cm magas, szilikagéllel töltött oszlopba helyeztük, a szilikagél-töltetre rétegezett állapotban. 1:1 térfogatamyú hexán/etil-acetát legyet használtunk arra, hogy az anyagot az oszlopból lemossuk, a szennyezések az alapvonalon maradtak. A szürletet magnézium- szulfáton szárítottuk, éterrel együttesen kétszer bepárolva koncentráltuk és vákuumban szárítottuk. Ilyen módon 24,78 g cím szerinti vegyületet kaptunk. G) d-transz-1,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)l-(metoxi- metil)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)- 2H-l-benzazepin-2-on előállítása Úgy jártunk el, a ahogy azt a 196 760 számú magyar szabadalmi leírás 5. példa I. módszerének C részében leírtuk, csak 10,87 g (27,63 mmol) d-transz-1,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4- (4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-ont, 2,5 ml (3,8 g, 30,39 mmol, 1,1 ekvivalens) mennyiségű, 1,531 g/cm3 fajlagos sűrűségű, frissen desztillált metoxi-metil- bromidot, 0,86 g (35,92 mmol, 1,3 ekvivalens) mennyiségű, éterrel előzetesen mosott nátrium-hidridet és 110 ml dimetil-formamidot alkalmaztunk. Ilyen módon 15,38 g mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, nyerstermék formájában. A nyersterméket flash-kromatografáltuk. Eluálószerként olyan etil-acetát/hexán elegyeket használtunk, amelyeknek az etil-acetát-tartalma fokozatosan nőtt 10 térfogatszárzaléktól 20 térfogatszázalékig. 4,23 g mennyiésgű, tiszta anyag keletkezett, emelett 4,44 g mennyiségű, kiindulási anyagot tartalmazó elegyet és 1,98 g mennyiségű, visszanyert tiszta kiindulási anyagot is kaptunk. H) d-1,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-l-(metoxi-metil)-4- (4-metoxi-fenil)-3-(2-propenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l- benzazepin-2-on előállítása Úgy jártunk el, ahogy azt a 196 760 számú magyar szabadalmi leírás 5. példa I. módzserének D) műveletének ismertetésekor leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 10,39 g (23,7 mmol) d-transz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
