199806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (d-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-4-fenil-2H-benzazepin-2-on-származékok előállítására
1 HU 199806 B 2 l,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-l-(metoxi-meti l)-4-(4- metoxi-fenil)-6-trifluor-metil-2H-l-benzazepin-2-ont, 4,1 ml (5,75 g, 47,5 mmol, 2 ekvivalens) mennyiségi, 1,398 g/cim fajlagos sűrűségű allil-bromidot, 2,28 g (47,5 mmol, 2 ekvivalens) mennyiségű 50 tömegszárzalékos nátrium-hidridet és 110 ml száraz dimetil-formamidot alkalmaztunk. Ilyen módon 17,84 g mennyiségű, sárga, olajszerű nyerstermék formájában kaptuk meg a cím szerinti vegyületet. Éterrel végrehajtott együttes bepárlással ezt az anyagot szilárd termékké alakítottuk. I) d-1,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4- metoxi-fenil)-3- (2-propenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 - benzezepin-2-on előállítása Úgy jártunk el, ahogy azt a 196 760 számú magyar szabadalmi leírás 5. példa I. módszerének E) műveletét leírva ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 11,27 g (23,62 mmol) d-1,3,4,5- tetrahidro-3- (metoxi-karbonil)-1 -(metoxi-metil)-4-(4-metoxi- fenil)-3-(2-prpenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin- 2-ont, 240 ml metanolt, 40 ml kénsavat, 8,65 g (99,6 mmol) lítium- bromidot (száraz állapotban) alkalmaztunk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet sárga, olajos maradékként kaptuk meg. Ezt a maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd szilikagél-tölteten keresztül nuccsoltuk. A tiszta szürletet (sárga színű) bepárolva világossárga, félig szilárd anyagot kaptunk. J) d-cisz-1,3,4,5-tetrahidro^4-(4-metoxi-fenil)-3-(2- propenil)-6- (trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on előállítása Úgy jártunk el, ahogy azt a 196 760 számú magyar szabadalmi leírás 5. példa I. módszerének F) műveletét ismertetve leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 10,20 g (23,53 mmol) mennyiségű d- 1,3,4,5- tetrahidro-3-(metoxi-karbonil-4-(4-metoxi-fenil)-3-(2- propenil-6-(trifluor-metil)-2H-1-benzazepin-2-ont, 12,60 g (94,12 mmol, 4 ekvivalens) lítium-jodidot, 210 ml piridint, valamint 4 ml vizet alkalmaztunk. Ilyen módon 8,95 g mennyiségben, nyerstermékként kaptunk cím szerinti vegyületet. 2. példa A) d-1,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karboonil)-1 - (metoxi-metil)-4- (4-metoxi-fenil)-3-etil-6-(trifluormetil)-2H- l-benzezepin-2-on előállítása 50 ml dimetil-formamidban szuszpendáltunk 1,2 g (25 mmol) mennyiségű, előzetesen éterrel mosott nátrium-hidridet 50 tömegszázalékos diszperzió formájában. A szuszpenziót jeges vizes fürdőn lehűtöttük 0-5 °C-ra és állandó keverés közben hozáadtunk 5,2 g nyers, szilárd d-transz-1,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxikarbonil)-1 -(metoxi-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifl uor-metil)- 2H-1-benzazepin-2-ont kis részletekben. Az utóbbi megnevezett vegyületet az 1. példa G) műveletet szerint állítottuk elő. A reakcióelegyet 0-5 °C közötti hőmérsékleten kevertettük 20 percen keresztül, majd cseppenként 2 ml (25 mmol, 2 ekvivalens) jód- etánt adtunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-tól a szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten kevertettük 20 percen keresztül, majd cseppenként 2 ml (25 mmol, 2 ekvivalens) jód- etánt adtunk hozzá. A reakcióelegyet 0 "C-tól a szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékletintervallumba eső hőmérsékleteken állni hagytuk két óra hosszat, majd ezt követően a hidrid-felesleget óvatosan elbontottuk víz adagolásával. A reakcióelegyet éterrel hígítottuk és vízzel mostuk. Az egyesített vizes fázisokat éterrel extraháltuk egy alkalommal. Az éteres fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyers, sárga színű maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként 5-20 térfogatszárzalék etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyeket alkalmaztunk. Ilyen módon 5,01 g mennyiségben kaptuk meg olajszerű anyag formájában a cím szerinti vegyületet. B) d-1,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karboniI)-4-(4- metoxi-fenil)-3- etil-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on előállítása 100 ml metanolban feloldottunk 4,85 g (10,7 mmol) d-1,3,4,5- tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-1 -(metoximetil)-4-(4-metoxi- fenil)-3-etil-6-(trifluor-metil)-2H- 1 -benzezepin-2-ont, az oldatot jeges vizes fürdőben lehűtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 20 ml koncentrált kénsavat, és az így keletkezett oldathoz hozzáadtunk 2,7 g vízmentes lítium-bromidot. A hűtőfürdőt eltávolítottuk és a reakcióelegyet melegítve forraltuk. (80 °C volt a fürdő hőmérséklete.) A reakcióelegy melegítését 2,5 órán keresztül folytattuk, majd a reakcióelegyet jeges vizes fürdőn lehűtöttük és vízzel hígítottuk. A savat gondosan semlegesítettük szilárd nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával, majd a reakcióelegyet gondosan extraháltuk - négy alkalommal - etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyers maradékot szilikagél-töltettel ellátott oszlopon kromatografáltuk; eluálószerként 20-50 térfogatszázalék etil- acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyeket alkalmaztunk. Ilyen módon 4,36 g mennyiségű, fehér, kristályos anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 77-81 °C. C) d-cisz-1,3,4,5-Tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-3- etil-6- (trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-l-on előállítása 3,96 g (29,6 mmol) lítium-jodidot adtunk egy olyan elegyhez, amely 3,12 g (7,4 mmol) d-1,3,4,5- tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)- 4-(4-metoxi-fenil)-3- etil-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2- ont, 40 ml piridint és 3 ml vizet tartalmazott. A kapott elegyet 4,5 óra hosszat 133 “C-on. Az elegyhez ezután még 1,00 g lítium- jodidot és 10 ml dimetil-formamidot adagoltunk, majd egy éjszakán keresztül folytattuk a forralást. Az elegyet lehűtöttük és megosztottuk éter és 1 normál sósavoldat között. A vizes réteget extraháltuk néhányszor éterrel, az egyesített szerves fázisokaat magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A nyers, sötét színű, olajszerű maradékot flashkromatografáltuk szilikagélen. Eluálószerként 1-10 térfogatszárazlék piridint tartalmazó piridin/hexán elegyeket alkalmaztunk. Ilyen módon 2,65 g nyersterméket kaptunk, amely hozzávetőlegesen 80%-ban tartalmaz d-cisz-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-3- etil-6-(trifluor- metil)-2H-l-benzezepin-l-ont. (A nyersterméknek körülbelül a 20%- a transz-izomer.) Olvadáspontja 65-66 °C. 3. példa A) d-l,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-l-(metoxi-metil)-4- (4-metoxi-fenil)-3-metil-6-(trifulor-metil)-2H- l-benzazepin-2-on előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
