199806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (d-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-4-fenil-2H-benzazepin-2-on-származékok előállítására
I HU 199806 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! új (d-cisz)- l,3,4,5-tetrahidro-4-fenil-2H-benzazepin- 2-on-származékok előállítására, amelyek értékes intermedierek értágító hatású, az 1-helyzetben aminoalkil-csoporttal helyettesített benzazepin- származékok szintézisében. Az (I) általános képletben Rl hidrogénatom, l^t szénatomos alkilcsoport vagy 2^1 szénatomos alkenilcsoport, R2 trifluor-metilcsoport és R3 1—4 szénatomos alkoxicsoport. A fenti meghatározásokban az alkil-, alkenil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak. Az (I) általános képlett! vegyületek gyógyászatilag hatásos benzazepin-származékokká való átalakítását a 196 760 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. Az (I) általános képlett! vegyületeket úgy lehet előállítani, hogy először (II) általános képlett! 2-nitro-toluol-származékot reagáltatunk (III) általános képlett! benzilidén-malonát- származékkal - Y jelentése az utóbbi képletben alkilcsoport. A reakciót valamelyen poláris, nemprotikus oldószerben - például dimetil-formamidban - lehet lejátszatni, valamilyen erős bázis - például nátrium-hidrid - jelenlétében. A reakció eredményeként (I) általános képletű vegyületek keletkeznek. A (IV) általános képlett! vegyületek redukálásával a megfelelő (V) általános képletű vegyületeket lehet előállítani. A redukálást végre lehet hajtani katalitikus hidrogénezéssel, például faszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében, vagy kémiai redukálószerek alkalmazásával (például ferro-szulfát vagy ón(II)-klorid alkalmazásával). Ha az (V) általános képletű aminokat valamilyen alkálifém- alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal, és valamilyen alkohollal, például metanollal kezelőjük, akkor a megfelelő, (VI) általános képletű benzazepinszármazékokat kapjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal vagy kálium-hexametil-diszilaziddal reagáltatjuk valamilyen, éterkötést tartalmazó oldószerben, például tetrahidrofuránban, csökkentett hőmérsékleten. Alkilezést hajtunk végre valamilyen alkilezőszerrel - például Rí- CH2-halogenid képletű vegyülettel -, és ilyen módon (VII) általános képletű vegyülethez jutunk. Bizonyos esetekben az alkilezési reakciót teljesebbé lehet tenni olyan módon, hogy a (VI) általános képletű vegyület benzazepin- magjának a nitrogénatomját először megvédjük, hogy ne vegyen részt a reakcióban; például olyan módon, hogy a (VI) általános képletű benzazepint bázissal, például nátrium-hidriddel kezeljük, és ezt követően alkoxi-metilbromiddal reagáltatjuk. Miután az alkilezési reakció befejeződött, a nitrogént védő csoportot eltávolítjuk. (VII) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből elő lehet állítani más megoldással is. A (IV) általános képletű vegyületeket bázissal, pédlául nátrium- hidriddel kezeljük, majd valamilyen alkilezőszerrel, például Ri-CH2-halogeniddel reagáltatjuk, amelynek eredményeként (VIII) általános képletű vegyület keletkezik. A (VIII) általános képletű vegyületeket redukálva (IX) általános képletű vegyületeket kapunk. A redukciót végre lehet hajtani kémiai redukálószerek - például Fe(II)-szulfát vagy Sn(II)-klorid alkalmazásával. illetve katalitikus hidrogénezéssel, amelyhez például faszénre felvitt palládiumot használunk katalizátorként. Ha (IX) általános képletű aminokat alkálifém-oxidokkal, például nátrium-metoxiddal és alkohollal, például metanollal kezeljük, akkor a megfelelő, (VII) általános képletű benzazepinszármazékokat kapjuk. A (VE) általános képletű vegyületeknek a dekraboxilezését végre lehet hajtani olyan módon, hogy ezeket a benzazepinszármazékokat feleslegben alkalmazott lítium-jodiddal kezeljük forró piridinben. Ennek eredményeként (X) és (XI) általános képletű cisz-, illetve transz-izomerek elegye keletkezik. A reakcióelegyben általában a kívánt cisz-izomer van túlnyomórészben jelen. Abban az esetben, ha néhány csepp vizet teszünk az előző bekezdésben említett reakcióelegybe, megnő a cisz-izomer mennyisége a transz-izomer rovására. Ezeket az izomereket a szakterületen ismert megoldásokkal, például kristályosítással vagy kromatografálással lehet elválasztani. Alternatív megoldásként úgy is el lehet járni, hogy az előzőekben ismertetett reakciókat diasztereomer elegyből kiindulva játszatjuk le. A reakciósorozat során bármikor szét lehet választani az izomereket tartalmazó elegyet komponenseire. A találmány szerinti eljárás részletes bemutatására - az oltalmi kör korlátozása nélkül - a következő példák szolgálnak. 1. példa A) [2-(2-Amino-6-trifluor-metil-fenil)-l-(4-metoxifenil)-etil]- propándikarbonsav-dimetil-észter előállítása 40,4 g (0,088 mól) mennyis ?gű [2-(2-nitro-6-trif luor-metil- fenil)-l-(4-metovi-fenil)-etil]-propándika1 bonsav-dimetil-észter metanolos szuszpenziójához hozzáadtuk nitrogénatmoszférában 5 tömegszázalék palládiumot tartalmazó faszén hideg, metanolos szuszpenzióját, majd az így kapott szuszpenzióelegyet Parrkészülékben 400 kPa-os hidrogénnyomás alá helyeztük. Az elegyet 1 órán keresztül 50-55 °C hőmérsékleten tartottuk, hogy biztosítsuk a kiindulási anyag oldódásai teljes mértékben. Az elegyet eltávolítottuk a Parr-készülékből és egy éjszakán át hagytuk állni szobahőmérsékleten. A lombikot felmelegítettük, hogy feloldódjék a kikristályosodott termék, majd a meleg oldatot átszűrtük Celit-tölteten nitrogénatmosférában, és meleg metanollal mostuk. A színtelen szürletet bepároltuk egy forgó bepárlókészülékben. Ilyen módon 36,9 g mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 111-113 °C. A kapott anyagot átkristályosítottuk metanolból, így az olvadáspont 112-114 °C lett. B) 1,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-fenil)-6- (trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on előállítása Egy száraz, kétliteres, háromnyakú lombikba bemértünk 34,59 (0,081 mól) [2-(2-amino-6-trifluor-metil-fenil)-l-(4-metoxi- fenil)-etil]-propándikarbonsavdimetil-észtert és 350 ml metanolt. A szuszpenziót felmelegítettük 45 °C-ra és a keletkezett oldatot 30 °C-ra hűtöttük, majd 23 ml mennyiségű, 25 tömegszázalékos, metanolos nátrium-metoxid-oldattal kezeltük. Ezt az elegyet felmelegítettük, majd egy órán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
