199805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált benzazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199805 B 2 A találmány tárgya eljárás 2,3,4,5-tetrahidro-lH- 3-benzazepin rendszerint magába foglaló kondenzált gyűrűs vegyületek, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak pszichózis, depresszió, fájdalom és magas vérnyomás kezelésében. Helyettesített l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepineket már ismertettek az irodalomban, például a 3 393 192, 3 609 138, 4 011 319, 4 284 555 és a 4 477 378 számú amerikai egyesült államokbeli, valamint az 1 118 688 nagy-britanniai szabadalmi leírásban. Az említett szabadalmi leírásokban szereplő vegyületek antibakteriális és vérnyomáscsökkentő hatásúak, valamint hatnak a központi idegrendszerre. A találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, beleértve azok minden izomerejét és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit. Az (I) általános képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, R» és R12 azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, Q metiléncsoport vagy oxigénatom, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege legfeljebb 2, továbbá ha Q oxigénatom, m értéke nem lehet 0, és ha Q metiléncsoport, m és n nem lehet egyidejűleg 0, kivéve, ha X metoxicsoport, Y hidroxicsoport, és R metilcsoport, X hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Y hidrogénatom, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos) alkoxi-karboniloxi- vagy di(l-4 szénatomos alkil)- amino-karboniloxi-csoport, és t gyűrű kondenzált benzolgyűrűt jelent. Az előnyös (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak például a következő vegyületek: 6,7,7 a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3-metoxi-7- -metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatiig elfogadható sói; 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatiig alkalmas sói; 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-klór-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatiig elfogadható sói; 6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3,7-dimetil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatiig elfogadható sói; 6,6a,7,8,9,13b-hexahidro-12-metoxi-7-metil-[l]benzopirano[4,3a]- [3]benzazepin vagy gyógyászatiig elfogadható sói; 6,6a,7,8,9,13b-hexahidro-3-hidroxi-2-metoxi-7- -metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatiig elfogadható sói; 2- hidroxi-3-metoxi-7-metil-5,6,7,7a,8,9,10,14b-oktahidro-benzo[d]benzo[3,4]ciklohepta[ 1,2-bJazepin vagy gyógyászatiig elfogadható sói; és 3- hidroxi-2-metoxi-7-metil-5,6,7,7a,8,9,14b-oktahidro-benzo[d]benzo[3,4]ciklohepta[l,2-b]azepin geometriai izomerjei vagy gyógyászatiig elfogadható sói. Különösen előnyös vegyületek a transz-6,7,7a, 8,9,13b-hexahidro-3- klór-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatiig elfogadható sói; a (-)-transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-klór-2- -hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,lb]azepin vagy gyógyászatiig elfogadható sói; a (+)-transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-klór-2- -hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,1 -djazepin vagy gyógyászatiig elfogadható sói; a transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3-metoxi -7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatiig elfogadható sói; és a transz-6,6a,7,8,9,13b-hexahidro-12-hidroxi-7-metil-[l]-benzopirano[4,3-a][3]benzazepin vagy gyógyászatiig elfogadható sói. A találmány magába foglalja az (I) általános képletű vegyületeknek a pszichózis, fájdalom és/vagy depresszió kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására való felhasználását is. A találmány még további tárgyát képezi a gyógyászati készítmények előállítása, amely abban áll, hogy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható hordozóval keverünk. (A) Az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (H) álilános képletű vegyületet intramolekulárisan kondenzálunk. Az (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyületek intramolekuláris kondenzációjával dehidratációs katalizátor jelenlétében állítjuk elő. Hatásos dehidratációs katalizátorok például a kénsav, metánszulfonsav, trifluor- metánszulfonsav, foszforsav és vízmentes hidrogén-fluorid. A fentebb leírt intramolekuláris kondenzációt különböző hőmérsékleten és nyomáson, például 0 és 100 'C közötti hőmérsékleten és csökkentett, atmoszférikus vagy megnövelt nyomáson végezhetjük. Alkalmazhatunk egy közömbös oldószert is, de a reakciót oldószer távollétében is végrehajthatjuk. A kívánt termék előállításához szükséges idő a hőmérséklettől, nyomástól és az adag mennyiségétől függően egy kevéssé változik, de a reakció általában 24 óra alatt teljesen végbemegy. i) (II) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű amin és (VI) általános képletű vegyület reakciójával, majd a keletkezett (VII) általános képletű vegyületet karbonilcsoportjának hidroxicsoporttá való redukálásával kaphatunk. L könnyen helyettesíthető molekularészt jelent, amelyet általában kilépőcsoportnak neveznek. Alkalmas, a szakemberek által használatos kilépőcsoportok például a halogének, így a klór, bróm vagy jód, és az -OSOOR általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatom, alkilcsoport, aril- alkil-csoport vagy arilcsoport, például a para-toluolszulfonilcsoport. A redukciós lépésben előnyösen használható redukálószerek a nátrium-bór-hidrid, lítium-alumínium-hidrid, borán, és a NaAlH2(0CH2CH20CH3)2. A redukciót például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy Raney- nikkel jelenlétében 1-10 atmoszféra hidrogénnyomás alatt is végezhetjük. ii) a (II) általános képletű vegyületeket (VIII) általános képletű amin és (IX) általános képletű vegyület reakciójával előállíthatjuk az előző bekezdésben ismertetett körülmények között és a redukciós lépés elhagyásával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
