199805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált benzazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199805 B 2 iü) Szintén (II) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő egy (X) általános képlett! aldehid és egy (Vili) általános képletű amino-alkohol megfelelő redukálószer, például nátrium-ciano-bór- hidrid jelenlétében, 4-7 közötti pH-n végzett reakciójával ([A] reakcióvázlat). iv) A (H) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VIH) általános képletű vegyületet és a (X) általános képletű aldehid kondenzációjakor keletkezett vizet először eltávolítjuk, és az így kapott közbenső terméket redukáljuk olyan redukálószerekkel, mint a nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-ciano- bórhidrid, vagy katalitikusán hidrogénezzük szénhordozós palládiumkatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében, 1-10 atmoszféra hidrogénnyomás alatt. (B) Az (I) általános képletű vegyületek (XI) általános képletű vegyületből alkalmas redukálószerrel is előállíthatók. Előnyös redukálószer a hidrogén, és a PtC>2 különösen előnyös katalizátor. A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy például egy (XII) általános képletű vegyületet l-halogén-2,2- dialkoxi-etánnal alkalmas oldószer, például dimetil-formamid és katalizátor, például alkálifém-jodid, előnyösen kálium-jodid jelenlétében reagáltatunk, így (XIII) általános képletű vegyületet kapunk ([B] reakcióvázlat). A (XIII) általános képletű vegyületből erős savval, például trifluor- metánszulfonsawal vagy kénsavval 0-25 *C hőmérsékleten (XI) általános képletű vegyületet kapunk. (Ç) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő (XIV) általános képletű vegyületekből is redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy boránnal, előnyösen boránnal kb. 0 és kb. 70 °C közötti hőmérsékleten. A (XIV) általános képletű vegyületekhez például az alábbiakban ismertetett módszerrel juthatunk, amely különösen Y helyén hidroxi- vagy alkoxicsoportot tartalmazó vegyületek előállítására alkalmazható. Abban az esetben, ha Y jelentése a fenti csoportoktól eltérő, a leírtak mellett egy további, a szakember számára ismert lépés elvégzése válhat szükségessé. Először egy (XV) általános képletű vegyületet (XVa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így (XVI) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet savas katalizátorok alkalmazásával, például toluolszulfonsavval vagy foszfor-oxi-klorid/piridin eleggyel kb. 20 és kb. 120 °C közötti hőmérsékleten a víz folyamatos eltávolításával dehidratálhatunk. Az így kapott (XVII) általános képletű vegyületet m-klór-perbenzoesavval (XVIII) általános képletű vegyületté oxidálhatjuk kb. 0 és kb. 20 "C közötti hőmérsékleten, ezután alkálifém-hidroxiddal, például nátrium- hidroxiddal, amjd erős ásványi savval kezeljük az oxidált terméket A (XVIII) általános képletű vegyületet a víz folyamatos eltávolítása mellett egy alkil-aminnal (XIX) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelyet ezúttal katalizátor, például cinkpor és ecetsav jelenlétében (XX) általános képletű vegyületté redukálhatunk. Ez utóbbi vegyületet dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-szulfoxid és egy poláros aprotikus oldószer, például dimetil-formamid elegyében erős bázissal kezelhetjük és így (XXI) általános képletű vegyületet kapunk. Erős bázisként kálium-tere- butoxidot vagy nátrium-hidridet alkalmazhatunk. A (XXI) általános képletű vegyületet ezután halogén-acetil- halogeniddel reagáltathatjuk és ekkor (TOCB) általános képletű vegyület keletkezik, amely fény hatására (XIV) általános képletű vegyületté alakul. Ez a termék azután (I) általános képletű vegyületté redukálható. A fenti A) - C) eljárásokban néha kívánatos és/vagy szükséges a reakciók alatt bizonyos R, Ru, R12, Y és Z csoportokat védeni. A hagyományos védőcsoportok alkalmazhatók. A reakció vagy a reakciók után a védőcsoportok ismert módon eltávolíthatók. Az (I) általános képletű vegyületekben az R, R11, R12, X, Y, és Z csoportokat a kiindulási anyagok megválasztásával változtathatjuk, vagy oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet alkalmas reagenssel a kívánt átalakítás során másik R, Rn, R12, X, Y és Z helyettesítőt tartalmazó vegyületté alakítunk. Ez utóbbi eljárás különösen X és/vagy Y átalakítására alkalmas. Például egy hidrogénatomot klórral helyettesíthetünk klórozó szerrel, például szulfuril-kloriddal nemreakcióképes oldószerben. X helyén hidrogénatomot tartalmazó származékból, X helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó származékot formaldehiddel, alkalmas oldószerben, előnyösen dimetoxi-etán és vizes kálium-hidroxid elegyében, előnyösen emelt hőmérsékleten végzett reakcióval állíthatunk elő. Ezt a hidroxi-metil- helyettesítőt palládium-hidroxiddal hidrogén atmoszférában, nyomás alatt metilcsoporttá redukálhatjuk. A metoxiesoport helyettesítőket hidroxicsoporttá alakíthatjuk például nátrium- hidrid, dimetil-formamid és etán-tiol elegyében való forralással vagy tömény hidrogén-bromiddal reagáltatva. Más helyettesítőket a szokásos módszerek alkalmazásával alakíthatunk át. Az (I) általános képletű vegyületek analgetikus, antikolinerg, agresszióellenes és általános nyugtató hatásúak. A találmány ezért olyan gyógyászati készítmányekre is kiterjed, amelyek (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmaznak, és emlősök esetében mentális rendellenességek, például pszichózis, skizofrénia vagy depresszió kezelésére, vagy emlősök fájdalmának vagy szorongásának megszüntetésére szolgáló eljárására is vonatkozik, amelyeknek megfelelően az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét az arra rászoruló emlősnek beadjuk. Az (I) általános képletű vegyület hatása hosszantartó. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X és Y hidroxiesoport és R hidrogénatom, renális értágító hatással is rendelkeznek. így ezekből a vegyületekből gyógyászatilag elfogadható hordozóval gyógyászati készítményt állíthatunk elő és renális értágítás szempontjából hatásos mennyiségét emlősnek beadva magas vérnyomás megszüntetésére használhatjuk. A (II) általános képletű vegyületek diasztereomerek formájában léteznek. Különösen a hidroxiesoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a szomszédos telített szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom lehet egymással cisz- vagy transz helyzetben. A kondenzáció alkalmával az (I) általános képletű kondenzált gyűrűrendszer cisz- [(III) általános képlet] vagy transz- [(IV) általános képlet] helyzetben kapcsolódhat, így ezek is diasztereomerek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
