199804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített kinolinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199804 B 2 A jellemző parenterális készítmények a hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg adagolható sóját steril vizes hordozóban vagy parenterálisan elfogadható olajban, például polietilénglikolban, polivinilpirrolidonban, lecitinben, földimogyoróolajban vagy szezámolajban tartalmazzák. Az oldatot liofilizálhatjuk is, majd közvetlenül a felhasználás előtt alkalmss oldószerben feloldjuk. A jellemző végbélkúpok az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható aktív sóját kötő- és/vagy- sikosítószerekkel, mint polimer glikolokkal, zselatinokkal vagy kakaóvajjal vagy más alacsony olvadáspontú növényi vagy szintetikus viaszokkal vagy zsiradékokkal együtt tartalmazzák. A készítményt előnyösen egységdózis, mint tabletta vagy kapszula formájában állítjuk elő. Az orálisan alkalmazandó összes dózisegység előnyösen 1-250 mg (és parenterális alkalmazáshoz előnyösen 0,1-25 mg/ (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tar- 20 talmazza /a szabad bázisra számítva). A találmány szerint eljárást is megadunk a gyomorsavkiválasztás gátlására: a rászoruló emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be; és 25 eljárást adunk meg a gyomor vagy bél fokozott savkíválasztásból eredő megbetegedéseinek kezelésére: a rászoruló emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be. 30 A találmány szerinti, gyógyszerészetileg elfogadható vegyületeket általában gyomor-bélrendszeri betegségek és a gyomor savasságától származó vagy attól súlyosbított állapotok kezelésére használjuk. A napi adagolási rend felnőtt betegnél például 1-500 35 mg, előnyösen 1-250 mg orális dózis, vagy 0,1-100 mg, előnyösen 0,1-25 mg intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris dózis lehet (a szabad bázisra számítva), és a készítményt napi 1-4 alkalommal adjuk be. A vegyületeket előnyösen folyamatos terápiában 40 alkalmazzuk, például 1 hétig vagy ennél hosszabb ideig. Ezenfelül a találmány szerinti vegyületek együtt alkalmazhatók további hatóanyagokkal, mint savmegkötő szerekkel (magnézium-karbonát vagy -hidroxid 45 és aluminium-hidroxid), nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel (például indometacin, aszpirin vagy naproxen/, szteroidokkal, vagy nitrit-hatástalanítókkal (például aszkorbinsav vagy amino-szulfonsav), vagy gyomorfekély kezelésére használatos egyéb szerekkel 50 (például pirenzipin), prosztaglandinokkal, például 16,16-dimetil -PGE2-vel, vagy hisztamin Hfe-antagonistákkal (például cimetidin). A következő példák bemutatják a találmányt. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 55 /. példa 3-Acetil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása A. Etil-2-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát el- 60 őállitása o-Anizidin (113 ml, 1 mól), etil-acetoacetát (127 ml, 1 mól/ és trietil- ortoformiát (166 ml, 1 mól) keverékét az etanol lassú lepárlódása mellett melegítjük. 2,5 óra múlva a keveréket lehűtjük, metanollal (200 ml) hígítjuk és kristályosodni hagyjuk. 65 A nyersterméket etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítva melléktermékként N-(2-metoxi-fenil)-2-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akril-amidot kapunk. Az anyalugot bepárolva és a maradékot metanolból át- 5 kristályosítva etil-2-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino)akrilátot kapunk (49 g, 19%); olvadáspont 103-105’. B. 3-Acetil-8-metoxi-4(lH)-kinolon előállítása Etil-2-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot (48 g) adunk részletekben forró difenil-éterhez (250 ml) 10 és a keveréket 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük és éter/petroléter (1:1) elegyből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrve és forró etanollal triturálva 3-acetil-8-metoxi-4(lH)-kinolont kapunk barna szilárd anyag formájában (12,1 g, 31%); 15 olvadáspont 287-289°. C. 3-Acetil-4-klór-8-metoxi-kinolin előállítása 3-Acetil-8-metoxi-4(lH)-kinolont (4,23 g, 19 mmol) és foszforil- (tri)kloridot (150 ml) visszafolyatás közben 45 percig forralunk, vákuumban kis térfogatra bepároljuk, jégre öntjük és a keverék pH-ját nátrium -hidrogén-karbonáttal 4-re állítjuk be. Kloroformmal extrahálva, a szerves oldatot szárítva és bepárolva nyers 3-acetil-4-klór-8-metoxi-kinolint kapunk sötét színű olaj alakjában (7,9 g), amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. D. 3-Acetil-4-(2-metil-fenil-amino)-8—metoxi-kinolin előállítása Nyers 3-acetil-4-klór-8-metoxi-kinolint (7,9 g),és o-toluidint (2 ml, 19 mmol) dioxánban (150 ml) keverés közben 2 óráig visszafolyatás közben forralunk, majd a keveréket lehűtjük és bepároljuk. Vizes * nátrium -hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá,- a > keveréket kloroformmal extraháljuk, és a szerves * kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetátból, majd *: etanolból átkristályosítva 3-acetil-4-(2-metil- feriilamino)-8-metoxi-kinolint kapunk (2,65 g, 44% a 3- acetil-8-metoxi-4(lH)- kinolin mennyiségére vonatkoztatva); olvadáspont 171-173°. Elemanalízis a C19H18N2O2 képlet alapján: számított: C: 74,77 H: 5,89 N: 9,15; talált: C: 74,49 H: 5,92 N: 9,14 %. 2. példa 3-Butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kino!in előállítása A. Etil-2-butiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása o-Anizidin (22,6 ml, 0,2 mól), trietil-ortoformiát (33,3 ml, 0,2 mól) és etil-butiril-acetát (31,6 ml, 0,2 mól) keverékét az etanol lassú lepárlódása közben melegítjük. 2,5 óra múlva a keveréket lehűtjük, metanollal (100 ml) hígítjuk és kristályosodni hagyjuk. Az N-(2-metoxi-fenil)-2-butiril-3 -(2-metoxi-fenil-amino)-akril-amid mellékterméket leszűrjük. Az anyalúgot bepárolva és petroléterből (40-60° forráspont) átkristályosítva etil-2—butiril- 3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk (15,82 g , 27,2%); olvadáspont 74- 76°. B. 3-Butiril-8-metoxi-4(lH)-kinolon előállítása Részletekben etil-2-butiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot (15,50 g, 53 mmol) adunk forró difenil-éterhez (400 ml), és a keveréket visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk. Lehűlés után az oldatot éterrel és petroléterrel hígítjuk, szűrjük, és a szilárd anyagot petroléterrel mosva 3-butiril-8-metoxi-4(l H)-3
