199804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített kinolinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199804 B 2 kinolont kapunk világosszürke kristályok alakjában (13,46g, 63,1%); olvadáspont 200-202“. C. 3-Butiril-4-kIór-8-metoxi-kinolin előállítása 3-Butiril-8-metoxi-4(lH)-kinolont (9,0 g, 37 mmol) és foszforil-(tri)kloridot (100 ml) 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a keveréket jégre öntjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal pH 4-re állítjuk be és diklór-metánnal extraháljtik. Bepárolva és etil-acetát/petroléter elegyből kristályosítva 3-butiril-4-klór-8-metoxi-kinolint kapunk (5,5 g, 58,5%); olvadáspont 114-116°. D. 3-Butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása 3-Butiril-4-klór-8-metoxi-kinolin (6,0 g, 23 mmol) és o-toluidin (6,0 ml, 56 mmol) keverékét 1,4-dioxánban (100 ml) visszafolyatás és keverés közben 1 óráig forraljuk. A keveréket bepárolva és kromatografálva (szilikagél, 2% metanolt tartalmazó diklórmetán) 3-butiril-4—(2-metil-fenil-amino) -8-metoxi-kinolint kapunk olaj alakjában, amelyet hidrokloridsó formájában (2,12 g, 25,1%; olvadáspont 215-217“) izolálunk etil-acetátból kristályosítva, majd acetonból átkristályosítva. Elemanalízis a C2iH22N2O2.HC1.0.08Et0Ac képlet alapján: számított: C: 67,76 H: 6,31 N: 7,41 Cl: 9,38; talált: C: 67,51 H: 6,32 N: 7,30 Cl: 9,38 %. 2A. példa A. Etil-2-butiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása Etil-butiril-acetát (298 g, 1,88 mól), trietil-ortoformiát (627 ml, 3,77 mól) és ecetsavanhidrid (177 ml, 1,88 mól) keverékét 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk. 2-Metii-anilin (212 ml, 1,88 mól) hozzáadása után a keveréket visszafolyási hőmérsékletig melegítjük, majd kissé lehűtve forrásban levő petroléterbe öntjük. Szűrve és petroléterrel mosva etil-2-butiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk (178 g, 32%). Az anyalűgot bepárolva, a maradékot etil-acetátban oldva, savval mosva és petroléterrel triturálva további 173 g (32%) etil-2-butiril-4-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk. 3. példa 3-Hexanoil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása A. Etil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása o-Anizidin (57 ml, 0,5 mól) és etil-propiolát (51 ml, 0,5 mól) keverékét etanolban (200 ml) 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepárolva etil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk sárga olaj formájában (55 g, 100%). B. EtiI-2-hexanoil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása 50% nátrium-hidridet (4,8 g, 0,1 mól) petroléterrel mosunk, majd nitrogéngáz alatt -30“-on vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. Vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) oldott etil-3-(2-metoxi-fenilamino)-akrilátot (17,4 g, 0,1 mól) adunk keverés közben a szuszpenzióhoz, a hőmérsékletet -20“ alatt tartva. A hűtést megszüntetjük és a keverést addig folytatjuk, amíg sötétvörös szín képződik. A keveréket visszahűtjük -30“-ra és vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) oldott hexanoíl-kloridot (13,8 ml, 0,1 mól) csepegtetünk hozzá. A hűtést ismét megszüntetjük, az elegyet 2 óráig keverjük, majd 10% sósavoldatot és diklór-metánt adunk hozzá, vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat kromatog- rafálva (szilikagél, kloroform) etil-2-hexanoil-3-(2-metoxi-fenil-amino)- akrilátot kapunk (20 g, 62,7%). C. 3-Hexanoil-8-metoxi-4-(lH)-kinolon előállítása Etil-2-hexanoil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot (18 g, 56 mmol) adunk részletekben forró difeniléterhez (200 ml), és a keveréket visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk. Lehűlés után a keveréket petroléterrel higítva, szűrve és a szilárd anyagot petroléterrel mosva 3-hexanoil-8-metoxi-4(lH) -kinolont kapunk (5,2 g, 33,8%); olvadáspont 169-171“. D. 4-Klór-3-hexanoil-8-metoxi-kinolin előállítása 3-Hexanoil-8-metoxi-4(lH)-kinolont (4,6 g, 17 mmol) foszforil-(tri)klorid (8 ml) és kloroform (50 ml) elegyében 1,5 óráig visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a keveréket erőteljes keverés közben nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, jég és kloroform keverékébe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves oldatot nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. A kloroformos oldatot bepárolva 4-klór-3-hexanoil-8- metoxi-kinolint kapunk sárgásbarna olaj alakjában (5 g). E. 3-Hexanoil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása 3-Hexanoil-4-klór-8-metoxi-kinolint (5 g, 71 mmol) és o-toluidint (2 ml, 19 mmol) 1,4-dioxánban (50 ml) 1 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk, 10 %-os sósav oldattal, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetát/éter eleggyel triturálva és metanol/víz elegyből átkristályosítva 3-hexanoil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolint kapunk sárga tűkristályok formájában (2,53 g, 45,3%); olvadáspont 94- 96“. Elemanalízis a C23H26N2O2 képlet alapján: számított: C: 76,29 H: 7,12 N: 7,59; talált: C: 76,21 H: 7,23 N: 7,73 %. 4. példa 3-Ciklohexil-karbonil-4-(2-metil-fenil-amino)-8- -metoxi-kinolin előállítása A. Etil-2-ciklohexil-karbonil-3-(2 metil-fenil-amino)-akrilát előállítása 50% nátrium-hidridet (4,8 g, 0,1 mól) petroléterrel mosunk, majd vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) nitrogéngáz alatt -20°-on keverünk. Cseppenként vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) oldott etil-3-(2- metoxi-fenil-amino)- akrilátot (17,4 g, 0,1 mól) adunk hozzá, a hőmérsékletet -20“-on tartva. A hűtést megszüntetjük és a keverést sötétvörös szín képződéséig folytatjuk. A keveréket visszahűtjük -20“-ra és cseppenként vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) oldott ciklohexil-karbonil-kloridot (14,0 ml, 0,1 mól) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és még 3 óráig keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékhoz diklór-metánt és 2n sósavoldatot adunk. A szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A képződött olajat kromatografálva (szilikagél, diklór-metán/hexán)) etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
