199804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített kinolinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199804 B 2 A találmány tárgya eljárás új, helyettesített kinolinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. így a találmány elsődleges tárgya az (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport; R2 jelentése fenilcsoport, mely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve; R3 hidrogénatomot, vagy 8-helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent; n = 1 -és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. R1 jelentése célszerűen 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport. R1 előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben propil-, különösen n-propilcsoportot jelent. R2 előnyösen szubsztituált fenilcsoportot jelent. Előnyösebben az R2 csoportot egy szubsztituens helyettesíti, különösen a 2-helyzetben. R2 legelőnyösebben a 2-helyzetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport. Az alkilcsoport (magában vagy más csoport részeként) egyenes vagy elágazó lehet. Az (I) általános képletü vegyületek, ahol az R1 és az R3 szubsztituensek közül az egyik vagy mindkettő 3-4 szénatomos alkilcsoportot jelent (akár egyedül, akár más csoport részeként), a 3-4 szénatomos alkilcsoport jelenléte következtében aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak. Az ilyen vegyületek két (vagy több) optikai izomer [enantiomer/diasztereomer] formájában fordulhatnak elő. A tiszta enantiomerek, racém keverékek (50 % mindkét enantiomerből) vagy a két komponens nem egyenlő arányú keverékei egyaránt a találmány körébe tartoznak. Ugyancsak a találmány körébe tartoznak az összes lehetséges diasztereomer formák (tiszta enantiomerek és keverékeik). Az (I) általános képletű vegyületek a szakember előtt ismert alkalmas szerves és szervetlen savakkal gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat képezhetnek. Gyógyszerészetileg elfogadható sók például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval; alifás, aromás vagy heterociklusos szulfonsavakkal vagy karbonsavakkal, például citrom-, malein- vagy fumársavval állíthatók elő. Az ilyen karbonsavakkal, különösen citromsavval képezett sók jobb oldódási tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az alapvegyületek. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (H) általános képletű vegyületet (ül) általános képletű vegyülettel reagáltatjuic, amelyekben R1 és R2 jelentése a fenti és X aminnal kicserélhető csoportot jelent; és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk át. Aminnal kicserélhető alkalmas X csoportok például az aril- vagy alkilszulfonátok, például p-toluol-szulfonát vagy metánszulfonát, alkil- tio-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfinil- vagy alkoxicsoport. X előnyösen halogénatomot, például klór-vagy brómatomot jelent. A (II) és a (III) általános képletű vegyület reagáltatását szerves oldószerben, környezeti és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között hajtjuk végre. Alkalmas oldószer például a tetrahidrofurán, dioxán vagy anizol. A reakciót előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten dioxán oldószerben hajtjuk végre. A (II) általános képletű köztitermék ismert eljárásokkal állítható elő. A (III) általános képletű köztitermék kereskedelmi forgalomban van vagy ismert eljárásokkal előállítható. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik gátolják a gyomorsav kiválasztását a gyomor-bélrendszer H+K+ATPáz enzimjének gátlása útján [Fellenius E., Berglindh T., Sachs G., Olke L., Elander B., Sjostrand S.E. és Wahlmark B., Nature 290, 159-161 (1981)]. így a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói a gyógyászatban alkalmazhatók. Gátolják az exogén és endogén stimulált gyomorsavkiválasztást és emlősöknél, különösen az embernél gyomor-bélrendszeri betegségek kezelésére használhatók. Ilyen betegségek például a gyomor- és nyombélfekélyek, aspirációs tüdőgyulladás és Zollinger-Ellison szindróma. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá más olyan betegségek kezelésére is alkalmasak, ahol kiválasztáscsökkentő hatásra van szükség, például gyomorhurut, NSAID-indukált gyomorhurut, heveny felső bélszakaszvérzés esetén, krónikus és túlzott alkoholfogyasztó, valamint gyomor-nyelőcsőbeli visszaáramlásban szenvedő betegeknél. A gyógyászatban a találmány szerinti vegyületeket szokásos gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. Ezért a találmány további tárgyát az (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezi. Az aktív (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik orálisan adagolható folyadékokká, például szirupokká, szuszpenziókká vagy emulziókká, tablettákká és szögletes pasztillákká formulálhatók. A folyékony készítmények a hatóanyagot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját általában alkalmas folyékony hordozó/k/ban, például etanolban, glicerinben, nemvizes oldószerben, például polietilénglikolban, olajokban, vagy vízben szuszpendálva vagy oldva tartalmazzák, szuszpendáló-, tartósító-, ízesítő- vagy színezőanyaggal együtt. A tabletta formájú készítményeket az ilyen szilárd készítmények előállításához használatos alkalmas hordozóanyagokkal állítjuk elő. Ilyen hordozó például a magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, szacharóz és cellulóz. Kapszula formájú készítményeket a szokásos kapszulázó módszerekkel állítunk elő. Például hatóanyagot tartalmazó pelleteket készítünk szokványos hordozóanyagokkal, majd kemény zselatinkapszulákba töltjük; vagy diszperziót vagy szuszpenziót állíthatunk elő alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokat, például vizes mézgákat, cellulózokat, szilikátokat vagy olajokat használva, majd a diszperziót vagy szuszpenziót lágy zselatinkapszulába töltjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
