199803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-2,3-dihidro-4(1H)-kinolin-4-oxim-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199803 B 2 piridin és 200 ml diklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 26 g 2-metil-benzoil-kloridot. Az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízbe öntjük, és 1000 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist egyszer 100 ml 1 n sósavval és 2 x 200 ml vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot átkristályosítjuk, így 28 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 106,5 - 108,1 °C IR (KBr, cm'1): 1695, 1655, 1405, 1380 NMR (CDCb, ppm): 2,34 (3H, s), 2,80 (2H, t), 4,16 (2H, t), 7,00 - 8, 00 (7H, m, aromás) 2. Példa 6-Klór-l-(2,4 -diklór-benzoil)-2,3-dihidro-4( 1H)-kinolirton előállítása 20 g 6-klór-2,3-dihidro-4(lH)-kinolinon, 26 g piridin és 200 ml dioxán elegyéhez 0 - 5 °C hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 30 g 2,4-diklór-benzoil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat reagáltatjuk, majd 500 ml vízbe öntjük, és 1000 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist 1 x 100 ml 1 n sósavval, 2 x 200 ml vízzel, majd 1 x 200 ml vizes telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt vákuumban lepároljuk, és a maradékot diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 35 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op: 176,8 - 177,8 °C IR (kBr, cm’1): 1700, 1670, 1480, 1390 NMR (CDCI3, ppm): 2,87 (2H, t), 4,22 (2H, t), 7,07 - 8,04 (6H, m, aromás) 3. Példa 8-Klór-l-(2,4-diklór-benzoil)-2,3-dihidro-4( 1H)-kinolinon előállítása 30 g 8-klór-2,3-dihidro-4(lH)- kinolinon, 52 g piridin és 400 ml dioxán elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 100 g 2,4-diklór- benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a 2. példa szerinti módon feldolgozzuk, így 61 g 8-klór- l-(2,4-diklór-benzoil)-4-[(2,4-diklór-benzoil)-oxi]-l,2-dihidro-kinolint kapunk. A terméket 400 ml etanolban feloldjuk, és keverés közben, 30 perc alatt hozzáadunk 4,5 g nátrium-hidroxidot, mialatt a hőmérsékletet 0-5 "C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük, majd 1000 ml vízbe öntjük, és 2000 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist 2 x 300 ml vízzel, majd 1 x 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt vákuumban lepároljuk, a maradékot diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 32 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 157,0 - 159,4 "C. IR (KBr, cm1): 1700, 1680, 1440, 1280 NMR (CDCI3, ppm): 2,73 (2H, t), 3,97 (2H, t), 6,73 - 7,84 (6H, m). 4. Példa 6- KIór-l-(2,4-diklór-benzoil)-2,3-dihidro-3-metil-4(lH)-kinolinon előállítása 4,7 g diizopropil-amin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -20 és -15 °C közötti hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, keverés közben 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 29 ml 1,6 n n-hexános butil-lítiumot, és a keverést további 30 percig folytatjuk O °C hőmérsékleten. Ezután az oldatot aceton és szárazjég keverékével -75 *C-ra hűtjük, és 1 óra alatt cseppenként hozzáadunk 15 g 6-klór-l-(2,4-diklór-benzoil)-2,3—dihidro-4(lH)-kinol inont 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet -75 ”C hőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük, majd keverés közben, 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 18 g metil-jodidot. A reakcióelegyet ezután 2 óra alatt lassan 0 ”C-ra melegítjük, pH-ját 2 n sósavval hűtés közben enyhén savasra állítjuk. Ezután a reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, és 500 ml etil- acetáttal kirázzuk. A szerves fázist 1 x 200 ml telített vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az etil- acetátot vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 7,8 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 156,7 - 159,4 °C. IR (KBr, cm'1): 1690, 1650, 1470, 1385 NMR (CDCI3, ppm): 1,35 (3H, d), 3,61 (1H, m), 4,38 (2H, d), 6,89 - 7,95 (6H, m) 5. Példa 7- klór-l-(2,4-diklór-benzoil)-2,3-dihidro-4(lH)-kinolinon előállítása 25 g 7-klór-2,3-dihidro-4(lH)-kinolinon, 32 g piridin és 200 ml dioxán elegyéhez hűtés közben, O - 5 °C hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 37 g 2,4-diklór-benzoil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat reagáltatjuk, majd a 2. példa szerinti módon feldolgozzuk, így 43 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 159,0 - 162,9 °C IR (KBr, cm-1). 1695, 1660, 1395, 1195 NMR (CDCI3, ppm): 2,78 (2H, t), 4,08 (2H, t), 7,03 - 7,95 (6H, m, aromás) 6. Példa 7-klór-2,3-dihidro-l-(2-metil-benzoil)-4(lH)-kinolinon-4-oxim-O-szulfonsav- káliumsó előállítása (6. vegyidet) 10,0 g 1. példa szerinti termék, 150 ml metanol és 100 ml diklór-metán elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 11 g hidroxil-amin-O- szulfonsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 14 g, 20 ml vízben oldott kálium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet további 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket metanol és szén-tetraklorid elegyéből átkristályosítjuk, így 12,0 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
