199803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-2,3-dihidro-4(1H)-kinolin-4-oxim-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199803 B 2 Op.: 189.0 °C (bomlik) IR (KBr. cm1): 1660, 1380, 1240 NMR (DMSO-dô, ppm): 2,22 (3H, s), 2,81 (2H, t), 3,73 (2H, t), 6,90 - 7,95 (7H, m, aromás) 7. Példa 7-klór-2 J -dihidro-1 -(2-metil-benzoil)-4(l H)-kinolinon-4-oxim-0-szulfonsav- káliumsó előállítása (6. vegyidet) 1. lépés 14,9 g 1. példa szerinti termék és 250 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 7 g hidroxil-amin-hidrokloridot és 8,5 g piridint, és a reakcióelegyet 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 1000 ml vízbe öntjük, a kivált kristályos csapadékot leszűrjük, mossuk, szárítjuk, és etanolból átkristályosítjuk, így 13,6 g 7-klór-2,3-dihidro-l-(2- metil-benzoil)-4(lH)-kinolinon-4-oximot kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 166,0 - 168,4 “C IR (KBr, cm-1): 3330, 1635, 1400 NMR (DMSO-dő, ppm): 2,20 (3H, s), 2,81 (2H, t), 3,77 (2H, t), 7,05 - 7,98 (7H, m, aromás) 2. lépés Az 1. lépés 13,6 g termékét feloldjuk 250 ml diklór-metánban, és hozzáadunk 7 g kén-trioxid és piridin komplexet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd körülbelül 150 ml oldószert vákuumban lepárolunk. A maradékhoz 200 ml metanolt, majd egyszerre 6 g (10 ml vízben oldott) káliumkarbonátot adunk, és a reakcióelegyet a 6. példa szerinti módon feldolgozzuk. így 13 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában, amelyek IR- és NMR- spektruma, valamint olvadáspontja megegyezik a 6. példa szerinti termékével. <5. Példa 7-klór-6-fluor-2 3-dihidro-1-(2-metil-benzoil)-4(lH)-kinolinon-4-oxim-0- szulfonsav-káliumsó (18. vegyidet) 1. lépés 7-Klór-6-fluor-2,3-dihidro-4-(lH)-kinolinon előállítása 600 g polifoszforsav és 38 g 3-(3-klór-4-fluor-fenil-amino)-propionsav, amelyet 3-klór-4-fluor-anilinból és akrilsavból vagy metil-akrilátból a W. S. Johnson és munkatársai (The Journal of American Chemical Society, volume 71, page 1901, (1949)) szerinti módon szintetizáltunk, elegyét 110 °C hőmérsékleten 70 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután 1500 ml vízbe öntjük, és 1500 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist 2 x 200 ml telített nátrium-klorid- oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként nhexán és éter 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 20 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga kristályok formájában. Op.: 192.0 - 194,0 ”C IR (KBr, cm1): 3350, 1645, 1250, 1160 NMR (DMSO-d6+CDCl3, ppm): 2,61 (2H, t), 3,52 (2H, t), 6,83 (1H, d), 7,43 (1H, d) 2. lépés 7-klór-6-fluor-l-(2-metil-benzoil)-2,3-dihidro-4(lH)-kinolinon 15 g 1. lépés szerinti termék, 17 g 2-metil-benzoil-klorid, 12 g piridin és 200 ml diklór-metán elegyét az 1. példa szerinti módon reagáltatjuk, és dolgozzuk fel, így 21 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 84,9 - 88,7 ”C IR (KBr, cm"1): 1700, 1665, 1480, 1370 NMR (CDCI3, ppm): 2,38 (3H, s), 2,81 (2H, t), 4,16 (2H, t), 7,16 - 7,78 (6H, m) 3. lépés 1 -(2-Metil-benzoil)-7-klór-6-fluor-2,3-dihidro-4( 1 H)-kinolinon-4-oxim-0- szulfonsav káliumsója 10 g 2. lépés szerinti termék, 3,6 g hidroxil-amin- O-szulfonsav, 4,4 g kálium- karbonát és 100 ml metanol elegyét a 6. példa szerinti módon reagáltatjuk és dolgozzuk fel, így 4 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 204,1 "C (bomlik) IR (KBr, cm"1). 1650, 1375, 1210 NMR (DMSO-dő, ppm): 2,23 (3H, s), 2,82 (2H, t), 3,75 (2H, t), 7,16 - 7,79 (6H, m, aromás) 9. Példa 7-klór-l -(2,4-diklór-benzoil)-2J-dihidro-4( 1H)-kinolinon-4-oxim-O-szulfonsav- káliumsó (11. Vegyidet) 14.5 g 5. példa szerinti termék, 200 ml metanol és 200 ml diklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 4,6 g hidroxil-amin-O -szulfonsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 5,6 g, 10 ml vízben oldott kálium-karbonátot, és a keverést további 2 óra hosszat folytatjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk; a terméket metanol és széntetraklorid elegyéből átkristályosítjuk, így 10,0 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 217,5 °C. IR (KBr, cm"1): 1660, 1395, 1240. NMR (DMSO-de, ppm): 2,80 (2H, t), 3,59 (2H, t), 7,12 - 7,93 (6H, m, aromás) 10. Példa 7-Klór-l-(2,4-diklór-bemoil)-2,3-dihidro-4( 1H)-kinolin-4-oxim-O-szulfonsav- nátriumsó (11. vegyidet) 14.5 g 5. példa szerinti termék, 200 ml metanol és 200 ml diklór-metán elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,6 g hidroxil-amin- O- szulfonsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 4,3 g, 10 ml vízben oldott nátrium-karbonátot, és a keverést további 2 óra hosszat folytatjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 8,0 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristály formájában. Op.: 167,5 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
