199802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-naftiridinek és amino-kinolinok szubsztituált amidszármazékai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199802 B 2 A 2-amino-7-etoxi-l,8-naftiridint S. Carboni, Gazz. Chim. Ital. 96, 1456 (1966) módszere szerint állíthatjuk elő. 28. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 16,7 g 4- metoxi-benzoesavból, 19,4 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 25 g 2-amino-7-izopropoxi-l,8-naftiridinből indulunk ki. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Csökkentett nyomáson (4 kPa) való bepárlás után a kapott 39 g olajat 100 ml dietiléter jelenlétében keverve 23 g kristályos anyagot kapunk, amely 78 °C-on olvad. A kapott terméket 100 ml forró izopropiléterben oldjuk. 2 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml dietiléterrel kétszer mossuk, és 40 °C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 12.9 g N-(7-izopropoxi-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxibenzamidot kapunk, amely 82 “C-on olvad. A 2-amino-7-izopropoxi-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. A 29. példában ismertetett módon járunk el, de 35.9 g 2-amino-7- klór-l,8-naftiridinből, 150 ml 2- propanolból, és 9,2 g nátriumból indulunk ki. A 2-propanol feleslegét csökkentett nyomáson (4 kPa) elpárologtatjuk, és a maradékot desztillált vízben felvesszük. 38,7 g kristályos anyagot kapunk, amely 162 “C-on olvad. 11 g kristályos anyagot 50 ml forró etilacetátban oldunk. 2 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml dietiléterrel kétszer mossuk, és 50 “C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6,9 g 2-amino-7- izopropoxi-l,8-naftiridint kapunk, amely 170 “C-on olvad. 29. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 5,8 g 4- metoxi-benzoesavból, 6,5 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 8,5 g 2-amino-7-(2-metoxi-etoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 8 g terméket (op. 75 “C, kenőcsös) 250 g kovasavgéllel (0,063-0,2 mm) töltött 40 mm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, és metilén-kloridimetanol 99,5:0,5 tf. arányú elegyével eluálunk. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk, a 12-31. frakciókat egyesítjük, és 40 “C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 10,3 g szilárd anyagot kapunk, amely 114 “C-on olvad. Ezt a terméket 50 ml forró széntetrakloridban oldjuk. 16 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml széntetrakloriddal kétszer mossuk, és 40 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szántjuk. 8,5 g N-[7- (2-metoxi- etoxi)-1,8-naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 114 “C-on olvad. A 2-amino-7-(2-metoxi-etoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. 100 ml megfelelő alkoholból, és 9,2 g nátriumból 2-metoxi-etanol alkoholátot állítunk elő. Miután a gázfejlődés csillapodott, hozzáadunk 35,9 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint, és a reakcióelegyet 2,5 óra hosszat 120 “C-on keverjük, majd lehűtés után 100 ml vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és levegőn szárítjuk (30 g, op. 175 “C). A termékből 10 g-ot 175 ml forró 2-propanolban oldunk. 3 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, 10 ml 2-propanollal mossuk, és 50 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szíárítjuk, 8,9 g 2- amino-7-(2-metoxi-etoxi>l,8-naftiridint kapunk, amely 176 “C-on olvad. 30. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 9,6 g 4- metoxi-benzoesavból, 10,2 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 8,5 g 2-alliloxi-7-amino-1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 13,9 g terméket (op. kb. 70 “C) 250 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 40 mm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, és metilénklorid és metanol 99:1 tf. arányú elegyével eluálunk. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk, a 9-23. frakciókat egyesítjük, majd 40 “C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 10 g zsírszerű szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket 50 ml izopropiléterben felvesszük. 30 percig 20 “C-on keverjük, a kapott kristályokat kiszűrjük, 10 ml izopropiléterrel mossuk, és 30 'C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8,9 g N-(7- alliloxi-1,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 108 “C-on olvad. A 2-alliloxi-7-amino-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. A 29. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,9 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 75 ml allilalkoholból, és 4,6 g nátriumból indulunk ki. Miután a reakcióelegyet vízbe öntöttük, 17,6 g kristályos anyagot kapunk, amely 138 “C-on olvad. 7 g kapott terméket 210 ml forró széntetrakloridban oldunk. 3 óra hosszat 4 'C-on hűtjük, a kristályos terméket kiszűrjük, 10 ml széntetrakloriddal háromszor mossuk, és 50 “C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6,4 g 2-alliloxi-7-amino-l,8- naftiridint kapunk, amely 138 'C-on olvad. 31. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 11,5 g 4- metoxi-benzoesavból, 12 g N.N’karbonil-diimidazolból, és 10 g 2- amino-7-propargiloxi-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 15,3 g terméket (op. 140 'C) 190 ml forró etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, majd a kristályos terméket kiszűrjük, 20 ml etanollal háromszor mossuk, és 50 “C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 10,1 g N-(7- propargiloxi-1,8- naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 140 “C-on olvad. A 2-amino-7-propargiloxi-l,8-nafliridint a következő módon állíthatjuk elő. A 29. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 179 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 750 ml propargilalkoholból, és 46 g nátriumból indulunk ki. Vízből leválasztás után a kapott 120 g gumiszerű anyagot keverés közben 500 ml izopropiléterben felvesszük. A kapott 114,5 g szilárd anyagot (op. kb. 150 'C) 1 kg kovasavgéllel töltött (0,063-0,2 mm) 50 mm átmérőjű oszlopon való kromatografálással tisztítjuk metilén-kloriddal eluálva, és 100 ml-es (11— 20. frakció), majd 500 ml-es (21-26. frakciók) frakciókat szedve. A 6-26. frakciókat csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepároljuk, a kapott maradékot keverés közben etiléterrel mossuk, majd szűrjük és szárítjuk. 21 g szilárd anyagot kapunk, amely 184 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
