199802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-naftiridinek és amino-kinolinok szubsztituált amidszármazékai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199802 B 2 *C-on olvad. 10,8 g kapott terméket 100 ml forró acetonitrilben oldunk. 3 óra hosszat 4 °C-on hűtjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, 20 ml acetonitrillel háromszor mossuk, majd 40 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6,8 g 2-amino- 7-propargiloxi-l,8-naftiridint kapunk. 32. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 11,8 g 4- metoxi-benzoesavból, 12,6 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 9,6 g 2-amino-7-metiltio-1,8-naftiridinból indulunk ki. A vízben leválasztott 15,8 g terméket (op. 100 ”C) 180 ml 2-propanolban forrás közben oldjuk. 1 óra hosszat 4 °C-on hűtjük, a kikristályosodott anyagot kiszűrjük, 10 ml 2-propanollal, majd 10 ml izopropiléterrel kétszer mossuk, és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 13,6 g N-(7-metiltio-l,8- naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 130 'C-on olvad. A 2-metil-tio-7-amino-l,8-naftiridint a kővetkező módon állíthatjuk elő. Metil-merkaptánnak 200 ml dimetil-formamiddal készült majdnem telített oldatához 0 ‘C-on, kis részletekben 13,3 g nátrium- hidridnek 50 %-os, ásványolajjal készült szuszpenzióját adjuk. Ezután az oldathoz 25 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint adunk, és az elegyet 2 óra hosszat 100 °C-on melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, és 250 ml metilén-kloriddal ötször extraháljuk. A szerves kivonatokat 200 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa )szárazra bepároljuk. A kapott 22,9 g terméket (op. 130 ‘C) 150 ml forró etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 °C-on hűtjük, a kristályos anyagot kiszűrjük, 10 ml etanollal, majd 10 ml izopropoiléterrel háromszor mossuk, és 40 ”C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 9,6 g 2-amino-7-metiltio-l,8-naftiridint kapunk, amely 158 *C-on olvad. 33. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 4,1 g 4- metoxi-benzoesavból, 4,4 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 4,75 g 2-amino-7-fenoxi-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 8,8 g terméket 140 g kovasavgélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó 3 cm átmérőjű oszlopon kromatografálással tisztítjuk, metilén-klorid, és etilacetát 99:1 tf. arányú elegyével eluálunk. 50 ml-es frakciókat gyűjtünk, a 7-20. frakciókat egyesítjük, és 40 ‘C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 5,9 g szilárd anyagot kapunk, amely kb. 150 ‘C-on olvad. Ezt a terméket 70 ml forró etanolban oldjuk. Ezután 2 óra hosszat 4 ‘C-on hűtjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 10 g N-(7-fenoxi-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi- benzamidot kapunk, amely 160 ‘C-on olvad. 34. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 6,1 g 4- metoxi-benzoesavból, 6,5 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 7,65 g 2-amino-7-(2-fluorfenoxi)-l,8-naftiridinbŐl indulunk ki. A vízből leválasztott 5,5 g terméket (op. 200 ’C) 180 ml forró etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ‘C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 *C- on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 3,8 g N-[7-(2- fluor-fenoxi)-l,8-naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 208 ‘C-on olvad. A 2-amino-7-(2-fluor-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. ' A 37. példában leírt módon járunk el, de 18 g 2- amino-7-klór-l,8- naftiridinből, 44,8 g 2-fluor-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium-hidroxid-oldattal való kezelés és mosás után a kapott 24 g terméket (op. 202 ‘Q 200 ml forró etanolban oldjuk. 16 óra hosszat 4 ‘C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 ‘C- on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 14,9 g 2-amino-7- (2-fluor-fenoxi)-l,8-naftiridint kapunk, amely 206 *C-on olvad. 35. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 6,1 g 4- metoxi-benzoesavból, 6,5 g N.N’karbonil-diimidazolból, és 7,65 g 2-amino-7-(3-fluorfenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 14 g terméket 10 ml forró etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ‘C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, és 45 ‘C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 7 g N-[7-(3-fluor-fenoxi)-l,8-naftiridin- 2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 151 °C-on olvad. A 2-amino-7-(3-fluor-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. A 37. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 18 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 44,8 g 3- fluor-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium-hidroxid- oldattal való kezelés és mosás után a kapott 23,5 g terméket (op. 161 ‘C) 120 ml forró acetonitrilben oldjuk. 2 óra hosszat 4 ”C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 40 ‘C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 16,5 g 2-amino-7-(3-fluor-fenoxi)-1,8-naftiridint kapunk, amely 165 °C-on olvad. 36. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 14,3 g 4- metoxi-benzoesavból, 15,2 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 15,2 g 2-amino-7-(4-fluorfenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 22,6 g terméket (op. kb. 70 ”C) 130 ml forró etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 *C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml etanollal kétszer mossuk, és 25 ”C- on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 17 g N-[7-(4- fluor-fenoxi)-l,8-naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 100 °C-on olvad. A 2-amino-7-(4-fluor-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,9 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 44,8 g 4- fluor-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. 2 óra hosszat 115 ‘C- on melegítve, és a 4. példában leírt módon kezelve, 15,2 g 2- amino-7-(4-fluor-fenoxi)-l,8-naftiridint kapunk, amely 210 ‘C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
