199801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199801 B 2 borkősav, citromsav, maleinsav, fumársav, fenil-ecetsav, benzoesav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav, oxálsav, 4-amino-benzoesav, naftalin-l,5-diszulfonsav vagy aszkorbinsav. A (H) általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk például úgy, hogy egy Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű piridin-2,4- vagy -2,5-dikarbonsavat az Y helyén előnyösen halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű piridin- 2,4- vagy -2,5-dikarbonsav-halogeniddé alakítjuk irodalomból ismert módszerrel, (például Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15. kiadás, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, 595. oldal) és ezt utána megfelelő alkohollal, például para-nitro-benzil-alkohollai aktivészterré alakítjuk (II, képlet, Y = aktív észter). Egy másik módszer szerint a piridin-2,4- vagy 2,5-dikarbonsavat először megfelelő karbon sav vagy karbonsavavészter hozzáadásával, például klór-hangyasav-etilészter hozzáadásával vegyes anhidriddé alakíthatjuk (II képlet, Y = anhidrid), melyet utána a-aminosavval vagy a-aminosav-származékkal a kívánt termékké alakítunk. Egy megfelelő módszer például a Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, XV/2. kötet, 169-183. oldal, 4. kiadás, 1974, Georg Thieme Verlag Stuttgart irodalmi helyen található. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen a prolin- és lizin-hidroxiláz gátlóiként hatnak, továbbá fibroszuppresszívumként és immunszuppreszszívumként hatásosak. A fibrogenáz hatást a (III) típusú kollagén N-terminális propeptidjének illetve a (IV) típusú kollagén célterminális térhálós doménjének rádióimmunolőgiai meghatározásával mérhetjük meg a szérumban (7s kollagén, illetve IV típusú kollagén-NCi). Erre a célra a májban mértük a hidroxi-prolin-, prokolla- 5 gén-III-peptid-, 7s-kollagén- és IV-típusú kollagén- NC í -koncentrációkat: a) kezeletlen patkányon (kontroll), b) olyan patkányokon, amelyeknek szén-tetrakloridot adagoltunk (CCU kontroll), 10 c) olyan patkányokon, amelyeknek először széntetrakloridot majd találmány szerinti vegyületet adagoltunk. (Ezt a tesztmódszert Rouiller, C. írta le, (Experimental toxic injury of the liver, The Liver, C. Rouiller, 15 2. kötet, 335-476. oldal, New York Academic Press, 1964)). A vegyületek farmakológiai hatását vizsgáltuk. Ennek során a prolin- és lizin-hidroxiláz lényeges gátlását tapasztaltuk. A prolin- és lizin-hidroxiláz gátlóhatásának kimu- 20 tatásához a fenti módszer szerint mértük a májban a hidroxi-prolin koncentrációját és a szérumban mértük a 7S-(IV)-kollagén-koncentrációt. a) kezeletlen patkányokban (kontroll) b) széntetrakloriddal kezelt patkányokban (CCU 25 kontroll) c) először széntetrakloriddal, majd a találmány szerint előállított vegyülettel kezelt patkányokban A találmány szerint előállított vegyületek hatáserősségét a máj-hidroxi- prolin- és szérum-7S-(IU)- 30 kollagén-szintézis százalékos gátlásában határoztuk meg a kontroll állatokkal összevetve, melyeknek csak széntetrakloridot adagoltunk. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1.táblázat Anyag (Példaszám) Dózis mg/kg Máj-hidroxiprolin (gátlás %) 7S-(IV)szérum kollagén (gátlás %) Adagolás0 1. 5 8 2 s.c. 50 38 29 s.c. 5. 5 0 7 s.c. 50 27 28 S.C. 3. 5 3 12 s.c. 50 41 38 s.c. 0 3x naponta állatok száma az egyes csoportokban n = 8 Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítmények formájában gyógyszerként alkalmazhat- 55 juk. Ezek a készítmények adott esetben fiziológiailag elfogadható hordozókat tartalmaznak. A vegyületek adagolhatok enterálisan, perkután vagy parenterálisan ezen adagolási formáknak megfelelő gyógyszerkészítmények alakjában. A készítmények tartalmazhatnak 60 szerves vagy szervetlen hordozókat, például vizet, gumiarábikumot, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-gükolokat, vazelint stb. A gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk szilárd 65 formában, például tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula formájában, félig szilárd formában, például kenőcs formájában, vagy folyékony formában, például oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként. Adott esetben a készítmények sterilizálhatók és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerválószert, stabilizáiószert, nedvesítő- vagy emulgeálószert, az ozmotikus nyomás megváltoztatását szolgáló sókat vagy puffereket. Más gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. A továbbiakban a találmány további részleteit a következő példákkal világítjuk meg: 3
