199801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199801 B 2 PÉLDÁK 1. példa Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(l-metoxi-karbonil-eti l)-amid 1.02 g piridin-2,4-dikarbonsav-di-(4-nitro-fenil)észtert 25 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 0,69 g alanin-metilészter-hidrokloriddal és 1,15 ml trietil-aminnal elegyítjük. 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és éjjel állni hagyjuk. A reakcióelegyet dietil-éterben felvesszük és ötször mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetáttal kromatografáljuk. Az olajos maradékot pentán és éter elegyéből átkristályosítjuk. O.p: 96 °C, termelés: 80 mg . 2. példa Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(l-benzil-oxi-karbonil-2-fenil-etil)-amid 2,5 g piridin-2,4-dikarbonsav-di(4-nitro-fenil)-észtert 70 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 3,56 g fenil-alanin-benzilészter-hidrokloriddal és 7 ml trietil-aminnal elegyítjük. 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és éjjel állni hagyjuk. A reakcióelegyet dietil-éterben felvesszük és ötször mossuk vízzel. A terméket rázással kikristályosítjuk és leszívatjuk. O.p.: 104 °C, termelés 3,46 g. 3. példa Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(l-benzil-oxi-karbonil-3-metil-butil)-amid 1.02 g piridin-2,4-dikarbonsav-di(4-nitro-fenil)-észtert 50 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 2,9 g leucin-benzilészter-toziláttal és 2 ml trietilaminnal elegyítjük. 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és éjjel állni hagyjuk. A reakcióelegyet dietil-éterben felvesszük és ötször mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetáttal mint futtatószerrel kromatografáljuk. Az olajos maradékot pentán és éter elegyéből kristályosítjuk. O.p.: 82 "C, termelés 1,14 mg. 4. példa Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(l-benzil-oxi-karbonil -etil)-amid 0,87 g piridin-2,4-dikarbonsav-di(4-nitro-fenil)észtert 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 1,5 g alanin-benzilészter-toziláttal és 1 ml trietilaminnal elegyítjük. 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és éjjel állni hagyjuk. A reakcióelegyet dietil-éterben felvesszük és ötször mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, futtatószerként toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Az olajos maradékot éterrel elkeverjük és leszívatjuk. O.p.: 103 "C, termelés: 0,5 g. J. példa Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz[ 1-benzil-oxi-karbonil -2-(3-indolil)-etil]-amid 1.02 g piridin-2,4-dikarbonsav-di(4-nitro-fenil)-észtert 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 1,4 g triptofán-benzilészterrel és 0,45 ml trietil-aminnal elegyítünk. 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és egész éjjel állni hagyjuk. A reakcióelegyet kovasavgélen kromatografáljuk, futtatószerként toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. A maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük és leszívatjuk. 0. p.: 81 °C, termelés: 0,9 g. 6. példa Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(l-metoxi-karbonil-3-metil-butil)-amid 1,5 g piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(4-nitro-fenil)észtert az 1. példa analógiájára 1,3 g Ieucin-metilészter-hidrokloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet az 1. példa szerint feldolgozzuk és kovasavgélen kromatografáljuk. Toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk futtatószerként, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot petroléterrel elkeverjük és leszívatjuk. O.p: 94 °C, termelés: 1 g. 7. példa Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(l-benzil-oxi-karbonil-3-metil-butil)-amid 1.02 piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(4-nitro-fenil)-észtert az 1. példa analógiájára 1,97 g N-leucin-benzilészter-toluul-4-szulfonáttaI reagáltatjuk és feldolgozzuk. A terméket kovasavgélen toluol és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használva futtatószerként kromatografáljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a terméket diizopropil-étenel elkeverjük és leszívatjuk. O.p.: 76 °C, termelés: 0.38 g. 8. példa Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(l-benzil-oxi-karbonil-2-fenil-etil)-amid 1.02 g piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(4-nitro-fenil)észtert az 1. példa analógiájára reagáltatunk 1,5 fenil-alanin-benzilészter-hidrokloriddal és feldolgozzuk. A terméket kovasavgélen kromatografáljuk toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyével mint futtatószerrel. Az oldószer lepárlása után a terméket elkeverjük dietil-éterrel, leszívatjuk és kevés etil-acetátból átkristályosítjuk. O.p.: 142 “C, termelés: 0,9 g. 9. példa Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz[ 1 -benzil-oxi-karbonil -2-(3-indolil)-etil]-amid 1.02 g piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(4-nitro-fenil)észtert az 1. példa analógiájára 1,4 g triptofán-benzilészterrel reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozásra dietil-éterben felvesszük és többször mossuk vízzel. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és kovasavgélen egyszer kromatografáljuk toluol és etil-acetát 1,5:1 arányú elegyét használva futtatószerként, majd mégegyszer kovasavgélen kromatografáljuk és futtatószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. O.p.: 92 ‘C, termelés: 0,3 g. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képiéül piridin-2,4- vagy -2,5-dikarbonsav-származékok - ahol R1 jelentése (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-6- szénatomos)alkil-amino- csoport, fenil-(l-4-szénatomos)alkoxi-karbonil-( 1 -6-szénatomos) alkil-aminocsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-és-fenil-csoporttal helyettesített (-4 szénatomos) alkil-ami-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
