199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199796 B 2 nil)-1,4- dihidropiridint feloldunk 2 ml trifluor-ecetsavban és 3 ml vízmentes diklór-metánban 0 'C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetát és hígított sósav között megosztjuk. A szerves fázist 10 ml 0,1 n nátrium-hidroxiddal extraháljuk, a lúgos oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk (pH= 2-3), a kapott vizes szuszpenziót 40 ml etil- acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szántjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 0,035 g 2-[(2-acetil-amino-etil)tio]-metil-6-metil-3- etoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-1.4- dihidropiridin-5-karbonsavat nyerünk, op. 161— 164 "C. 50. Példa A 19. példa szerint eljárva 5-(N-etil-N-terc-butoxi-karbonil)- amino-l-bróm-2-oxo-pentánból és a megfelelő 2-merkapto-metil-l,4- dilüdropiridinből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő: 2- {[(5-N-etil-N-terc-butoxi-karbonil)-amino-2-oxo -pent-1 -il] -tio} - metil-6-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (2,3-diklór-fenil)-l,4- dihidropiridin, op. 131-134 *C, 2- {[(5-N-etil-N-terc-butoxi-karbonil)-amino-2-oxo -pent-1 -il]- tio} -metil-6-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(benzo[c]-l,4-dioxán-6-il)- 1,4-dihidropiridin, op. 121-125 •c. Trifluorecetsavas hidrolízissel az N-terc-butoxi-karbonil- védőcsoportokat eltávolítva a következő vegyületeket kapjuk: 2-[(5-N-etil-amino-2-oxo-pent-l-il)-tio]-metil-6- -metil-3,5- di(etoxi-karbonil)-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4- dihidropiridin, M+ 559, 2-[(5-N-etil-amino-2-oxo-pent-l-il)-tio]-metil-6- -metil-3,5- di(etoxi-karbonil)-4-(benzo[c]-1,4-dioxán-6-il)-l,4- dihidropiridin, op. 164—166 ’C (fumarát). A 32. példa szerint eljárva a fenti 2-[(5-N-etilamino-2-oxo-pent- l-il)-tio]-metil-l,4-dihidropiridinekből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő: 2-[(2-N-etil-pirrolidinil)-metil-tio]-metil-6-metil-3.5- di(etoxi- karbonil)-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin, op. 175-178 °C (fumarát), 2-[(2-N-etil-pirrolidinil)-metil-tio]-metil-6-metil-3.5- di(etoxi- karbonil)-4-(benzo[c]-1,4-dioxán-6-il)-1,4-dihidropiridin, op. 189-191 ”C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK JL Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rí jelentése acetil-, benzoil-, ciano-, nitro- vagy - CO2R5 általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-(l-4 szénatomos alkil)amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 3-6 szénatomos alkenil-csoport, R2 jelentése adott esetben halogénatommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, béta-piridil-, alfa-furanil-, alfa-tienil-, 1,4-benzo[b]dioxán-5- il-, l,4-benzo-[c]dioxán-6-il-, benzo[c]furazán-5-il, benzo[b]furazán-4-il-csoport, R3 jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy (3-6 szénatomos alkilén-oxi)-karbonil-csoport, 0 jelentése adott esetben 2-7 szénatomos zsírsavval észterezett merkaptocsoport, tiourónium-csoport, gyógyászatilag elfogadható anionnal képzett só formájában, -S(0)nR4 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1, 2, R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben amino-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, hidroxil-, ciano-, [2-hidroxi-3-(l-4 szénatomos alkoxi)-5-morfolino-(l- 4 szénatomos)alkil]-fenil-(l-4 szénatomos alkil)- amino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, ciano(1-4 szénatomos alkil)-amino-, formil-, (1-4 szénatomos alkil)- karbonil-oxi-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, ftálimido-, oxiranil-, pirrolidinil-, morfolino-, fenil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-pirrolidinil-, piperidilcsoporttal monoszubsztituált vagy második szubsztituensként még hidroxi-, karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-5 szénatomos alkil)-amino- vagy aminocsoporttal is helyettesített; adott esetben halogénatommal, (1-4 szénatomos alkiloxi)-, karboxil-, amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino- csoporttal szubsztituált fenilcsoport; tiazolilcsoport, adott esetben nitrogénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituál imidazolil-, triazolil- vagy tetrazolil-csoport, egy szénatomján aminocsoporttal szubsztituált triazolil- vagy tiadiazolilcsoport, benzoxazolil-, benzimidazolil-, piridil-, hidroxi-piridil, piridil-N-oxid, 4- oxo-kinazolinil-, pirimidinil-, tetrahidropirimidinil, dihidroimidazolil vagy furil-metil-c söpört, azzal a megkötéssel, hogy ha 0 jelentése -S(0)nR4 általános képletű csoport és R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, akkor n jelentése 0-tól eltérő -valamint sóik, enantiomeijeik, diazstereomerjeik vagy a diasztereomerek keverékének előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (H) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, R3 jelentése a fenti és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - egy (ül) általános képletű vegyülettel - a képletben R’4 jelentése hidrogénatom, 2-7 szénatomos alkanoil-uiőniumcsoport vagy valamely fentiek szerinti R4 csoport, reagaltatjuk, vagy b) (Ic) képletű vegyületek előállítására - a képletben Ri, R2, R3 jelentése a fenti, n=0 és R’5 jelentése azonos a fenitekben Rs-nél megadott jelentésekkel - egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rí jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, R4, R’s jelentése a fenti és n=0 - reagáltatunk, vagy c) (le) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben Ri, R2, R3 jelentése a fenti - P’i, P’2 jelentése hidrogénatom és P jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és m értéke 1-4 közötti szám- egy (Id) általános képletű vegyületet- a képletben Ri, R2, R3 és m jelentése a fenti és P’ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport- alkálifém vagy kvatemer ammóniumsó bórhidrid és/vagy cianobórhidrid származékával reagáltatunk egy (Vni) általános képletű vegyület - a képletben P’l és P’2 jelentése a fenti - jelenlétében, vagy d) (Ih) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben Ri, R2 és R3 jelentése a fenti, m 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
