199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199796 B 2 (±)-S-[(6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(m-kIór- fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metilj-tiourónium-klorid, op. 232-235 °C, (±)-S-[(6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(béta- piridil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metilj-tiourónium-klorid, op. 211-213 ‘C, (±)-S-[(6-metil-3-allil-oxi-karbonil-5-etoxi-karbonil-4-(m-klór- fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil[-tiourónium-klorid, op. 224—226 °C, (±)-S-[(6-metiI-5-allil-oxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(2,3- diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)metil]-tiourónium-klorid, op. 194-195 °C, (±)-S-[(6-metil-3-allil-oxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(2,3- diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)metilj-tiourónium-klorid, (±)-S-[(6-metil-3-allil-oxi-karbonil-5-etoxi-karbonil-4-(béta- piridil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-tiourónium-klorid, op. 219-223 °C, (±)-S-[(6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(2- tienil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]tiourónium-klorid, op. 206-208 °C, (±)-S-[(6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(2- furil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-tiourónium-klorid, op. 214-217 °C, (±)-S-[(6-metil-5-metoxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(2-tienil)- 1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]tiourónium-klorid, op. 226-228 °C, (±)-S-[(6-metil-5-metoxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(2-furil)- 1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]tiourónium-klorid, op. 229-231 °C. 47. Példa A 45—46. példákban leírtak szerint eljárva 5-formilbenzo[c]- 1,4-dioxánból és 6-formil-benzo[c]-l,4-dioxánból kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő: 5-terc-butoxi-karbonil-4-(benzo[b]-1,4-dioxán-5-il )-2-klór-metil- 6-metil-3-etoxi-karbonil-1,4-dihidropiridin, op. 128-130 °C, 5-terc-butoxi-karbonil-4-(benzo[c]-l,4-dioxán-6- -il)-2-klór-metil- 6-metil-3-etoxi-kaiboniI-1,4-dihidropiridin, op. 115-117 ”C, 5-metoxi-karbonil-4-(benzo [b]-1,4-dioxán-5-il)-2- klór-metil-6- metil-3-etoxi-karbonil-1,4-dihiropiridin, op. 121-122 *C, 5-terc-butoxi-karbonil-4-(benzo[c]-1,4-dioxán-6- -il)-2-klór-metil- 6-metil-3-etoxi-karbonil-l,4-dihidropiridin, op. 137-139 °C, 5-ciano-4-(benzo[b]-1,4-dioxán-5-il)-2-klór-metil-6-metil-3- etoxi-karbonil-l,4-dihidropiridin, op. 130- 132 ”C. 3,7 g 2-klór-metil)-6-metil-3-(etoxi-kaibonil)-5-ciano-4- (benzojbj-1,4-dioxán-5-il)-1,4-dihidropiridint és 0,82 g tiokarbamidot 5 ml N-metil-pirrolidonban szuszpendálunk, keverés közben, nitrogénatmoszférában 20 percig 95-105 'C hőmérsékleten melegítjük. A kapott tiszta oldatot lehűtjük, 20 ml etanollal hígítjuk, leszivatjuk, amikor is 3,8 g (æ)-S- {[6-metil-5-ciano-4- (benzo[bJ-1,4-dioxán-5-il)-3- (etoxi-karbonil)-1,4-dihidro- piridin-2-il]-metil} -tiourónium-kloridot nyerünk, op. 235-237 °C. A fentiek szerint eljárva és 5-ciano-4-(benzo[b]-1,4-dioxán-5- il)-3-(etoxi-karbonil)-2-(klór-metil)-6- metil-1,4- dihidropiridinből ill. 5-(terc-butoxi-karbonil)-4-(benzo[c]-1,4- dioxán-6-il)-3-(etoxi-karbonil)-2- (klór-metil)-6-metil-l,4- dihidropiridinből kiindulva a következő tiouróniumsókat állítjuk elő: -(æ)-S-[(6-metil-5-ciano-3-(etoxi-karbonil)-4- -(benzofbj-1,4- dioxán-5-il)-1,4—dihidropíridin-2-il)metilj-diourónium-klorid, op. 235-237 °C,-(æ)-S[(6-metil-5-(terc-butoxi-karbonil)-3-(etoxi-karbonil)-4- (benzo[c]-l,4-dioxán-6-il)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]- tiourónium-klorid, op. 201-204 *C. 48. Példa A 23. és 14. példa szerint eljárva, N-acetil-ciszteaminból, ciszteamin-hidrokloridból, 3-medcapto-pirimidinből és a megfelelő dihidropiridin vegyületekből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő: 2-[(2-acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxikarbonil-5- terc-butoxi-karbonil-4-(benzo[c]-l ,4-dioxán-6-il)-l,4- dihidropiridin, op. 93-98 °C, 2-[(2-acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-allil-oxi-karbonil- 5-terc-butoxi-karbonil-4-(benzo[c]-1,4- dioxán-6-il)-l,4- dihidropiridin, op. 82-87 °C, 2-[(acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5- terc-butoxi-karbonil-4-(béta-piridil)-1,4- dihidropiridin, op. 102-105 °C, 2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(benzo[b]-1,4-dioxán-5- il)-l,4-dihidropiridin, 110-120 ‘C, 2- [(2-amino-etil)-tio] -metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(benzo[c]-1,4-dioxán-6- il)-l ,4-dihidropiridin, (fumarát), op. 102-104 °C, 2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(benzo[c]-furazán-4- il)-l,4-dihidropiridin (fumarát), op. 167-170 “C, 2-[(2-acetil-amino)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-ciano- 4-(benzo[b]-1,4-dioxán-5-il)-1,4-dihidropiridin, op. 128-131 °C, 2-[(2-pirimidil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-ciano-4- (m-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin, op. 164— 165 “C, 2-[(2-acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3,5- -di(allil-oxi- karbonil)-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin, op. 112-113 °C, 2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3,5-di(allil-oxi-karbonil)- 4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-dihiropiridin, op. 162-164 ”C, (fumarát), 2-[(2-pirimidil)-tio]-metil-6-metil-3,5-di(allil-oxikarbonil)-4- (2,3-diklór-fenil)-l,4-dihidropiridin, op. 148-152 °C, 2-[(2-acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-(allil-karbonil-5- metil-karbonil-4-(2-tienil)-1,4-dihidropiridin, op. 96-100 °C, 2-[(2-acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5- metoxi-karbonil-4-(2-furil)-1,4-dihidropiridin, op. 114-116 °C, 2-[(2-pirimidil)-tio]-metil)-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(2-tienil)-l ,4-dihidropiridin, op. 172-174 “C, 2-[(2-pirimidil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-alliloxi- karbonil-4-(2-tienil)-1,4-dihidropiridin, op. 183-185 'C, 2-[(2-pirimidil)-tio]-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-allil-oxi- karbonil-4-(2-furil)-1,4-dihidropiridin, op. 165-168 ’C. 49. Példa 0,275 g 2-[(2-acetil-amino-etil)-tio]-metil-6-metil- 3-etoxi- karbonil-5-terc-butoxi-karbonil-4-(nitro-fe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
