199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199796 B 2 42. Példa 7 g metil-acetoacetátot, 3 g 2-(N-benzil-N-metilaino)-etanolt és 2 g 4-N-N-dimetil-amino-piridint toluolban oldva 16 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd szokásos módon feldolgozzuk, szilikagélen kromatografáljuk (2 g, eluens: metilén- klorid), 3 g 2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil-acetoacetátot nyerünk. O.p.: 45-47 ’C. A fenti termék 3 g-ját és 2 g ammónium-acetátot 30 ml etanolban oldunk, visszafolyatás mellett 1 órán át melegítjük, majd hozzáadagolunk 3,4 g etil-2-(mnitro-fenil-metilén)4-klór-3-oxo- butanoátot és 30 perc eltelte után a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük. Ekkor 0,2 ml vizes, koncentrált sósavval megsavanyítjuk (pH~l), 1 órán át keverjük, nátriumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon a szokásos feldolgozás után 2,5 g 2- klór-metil-3-karbonil-5-[2-(N- benzil-N-metil-amino)-etoxi]- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint nyerünk, olajos anyag formájában. NMR (CDCI3, TMS): 1,00-1,25 (3H, t); 2,10-2,20 (6H, m); 2,50-2,80 (4H, m); 3,30-3,50 (2H, s), 3,80-4,40 (2H, q); 4,60-5,10 (2H, dd); 5,20 (1H, s); 6,80-8,20 (10H, m). A fenti termék 1,9 g-ját 10 ml etanolban oldjuk, és hozzáadunk 0,6 ml 20 %-os vizes nátrium-hidrokloridban oldott 0,43 g ciszte- amin-hidrokloridot, 20 ml etanolban oldva, majd a szokásos feldolgozás után 1,5 g 2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi- karbonil-5-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etoxi]-karbonil4- (m- nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint nyerünk, olajos anyag formájában. NMR (CDCI3, TMS): 1,10-1,25 (3H, t); 2,10-2,20 (6H, m); 2,30-3,20 (1 OH, m); 3,30-3,50 (2H, s); 3,80- 4,40 (4H, m); 5,10 (1H, s); 6,80-8,20 (10H, m). 43. Példa 4,3 g 2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint és 0,8 g akrilnitrilt 60 ml etanolban oldunk, az oldatot 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és szárazra pároljuk. Ily módon, a szokásos feldolgozás után 4,2 g 2-[2- N-(2- ciano-fenil)-amino-etil-tio]-metil-3,5-di(etoxikart>onil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint nyerünk, amely a terméket fumársavval kezelve a megfelelő fumarát sót nyerünk, mennyisége 4 g. O.p.: 105-107 °C. 44. Példa 1 g 2-[2-amino-etil-tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro- fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint, 0,26 g 2-klór-acetamidot, és 0,28 g trietil-amint 24 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szárazra pároljuk, amikor is a szokásos feldolgozás után, és szilikagélen való kromatografálás után (30 g, eluens: CHCb/MeOH 95:5), 0,5 g 2-[N-(karbamoil-metil)-amino-etil-tio]-metil-3,5- di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro -fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint nyerünk, amorf szilárd anyag formájában. NMR (CDCI3): 1,0-1,30 (6H, t); 2,30 (3H, s); 2,50-2,85 (5H, s); 3,20 (2H, s); 3,854,25 (6H, m); 5,10 (1H, s); 6,30 (1H, m); 7,00-8,2 (6H, m). 45. Példa 12,1 g etil-4-klór-3-oxo-butanoát, 10 g benzo[c]furazán-4- karboxaldehid, 0,2 ml ecetsav és 0,37 ml benzil-amin keverékét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 95 ml acetonitrillel felhígítjuk. Ezután hozzáadunk 8,5 g metil-3-amino-krotonátot és a reakciókeveréket 3 órán át 60 *C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük 30 perc elteltével 2 ml 28 %-os ammónia oldatot adagolunk, majd a keveréket vákuumban betöményítjük, 150 ml vízzel hígítjuk, a kapott keveréket 3x40 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot metanolból kikristályosítjuk. Ily módon 18 g 2-klór- metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil4- (benzo[c]furazán-4-il)-l,4-dihidropiridint kapunk, op. 121-122 °C. Dietil-éterből való átkristályosítás után az op. 92-94 ‘C. Hasonló módon eljárva, kiindulási anyagként benzo[c]furazán- 4-karboxaldehidet, alkil-4-klór-3-oxobutanoátot és alkil-3- amino-krotonátot, alkil-3-amino-krotonitrilt alkalmazva, a következő vegyületeket állítjuk még elő: 2-klór-metil-3-etoxi-karbonil-5-ciano-4- -(benzo[c]furazán4-il), op. 125—126 °C, 2-klór-metil-3-etoxi-karbonil-5-izopropoxi-karboni 1-4- (benzo[c]furazán-4-il) op. 146-148 °C. 2,4 g 2-(klór-metil):6-metil-3-metoxi-karbonil-5-allil-oxi- karbonil-4-(benzo[c]furazán4-il)-1,4-dihidropiridint és 0,6 g tiokarbamidot 40 ml metanolban 4 órán át forralunk. Lehűtés után 2,23 g (æ)-S-[(6-metil-3-metoxi-karbonil-5-allil-oxi-karbonil)4- benzo[c]furazán-4-il)-1,4-dihidropiridin-3-il)-metil]-tiourónium- klorid kristályosodik ki, amelyet leszívatunk, op. 254-256 "C. 46. Példa 1,78 g allil-2-amino-krotonátot és 3,76 g etil-4- klór-3-oxo-2-(m- nitro-fenil)-metilén-butanoátot 20 ml acetonitrilben 4 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett melegítünk, majd lehűtjük, a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot etil-acetát és hígított sósav között megosztjuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, nátrium- szulfáton szántjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot kormatografáljuk (szilikagél, hexán/etil-acetát 80/20), amikor is 1,2 g 2-klór-metil-6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3- etoxi-karbonil4-(m-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridint kapunk. NMR (CDCI3): 8,05-7,30 (m, 4H), 7,1 (sb, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,6 (q, 2H), 4,5 (q, 2H), 4,0 (q, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,20 (t, 3H). 1,2 g 2-(klór-metil)-6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3- etoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridint és 0,31 g tiokarbamikot 8 ml etanolban 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 4 ml dietil-étert és 1 órán át keverjük. A kapott szilárd anyag 0,87 g (æ)-S-[(6-metil-5-allil-oxi-karbonil-3-etoxi-karbonil- 4-(m-nitro- fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-tiourónium-klorid, op. 219-221 "C. A fentiekhez hasonlóan eljárva a megfelelő 2- (klór-metil)-3,5- di(alkoxi-karbonil)-4-szubsztituált)-1,4-dihidropiridinből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk még elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
