199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 199796 B

2

37. Példa

A 36. példában leírtak szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő:

2-(metil-szulfonil)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro- fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin, o.p.: 167— 169 “C;

2-(etil-szulfmil)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- -(m-nitro- fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin, o.p.: 128— 130 °C;

2-[(2-amino-etil)-szulfinil]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, o.p.: 140-142 "C.

38. Példa

3,76 g (2 mól ekvivalens) m-klór-perbenzoesavat 30 ml metanolban oldunk és 10 °C hőmérsékleten 100 ml metanolban oldott 5 g 2-[(2- amino-etil)-tio]metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m- nitrofenil)-6-metil- 1^4-dihidropiridin-fumaráthoz adagoljuk, majd a rekciókeveréket 15 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 80 ml diklór-metán és 30 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-tio-szulfáttal (5 %-os vizes oldat, 2x10 ml), vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (3x20 ml), majd vízzel (3x20 ml) mossuk, nátrium- szulfáton szántjuk, és szárazra pároljuk. Ily módon 3,8 g 2-[(2- amino-etil)-szulfoniljmetil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil- 4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-dihiropiridint nyerünk, amelyet fumársavval kezelve 4,3 g fumarát-sót kapunk.

O.p.: 147-149 ”C.

39. Példa

1 g terc-butil-4-klór-acetoacetátot 20 ml etanolban oldunk, 0 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában etanolban oldott 7,5 g 2-(N- ftálimido)-etil-markaptánhoz adagoljuk, majd 1 óra elteltével az oldatot ecetsavval semlegesítjük, betöményítjük, majd a szokásos feldolgozás után 9,3 g terc-butil-4-[2-(N-ftálimido)-etil]-tio- acetoacetátot nyerünk.

O.p.: 74-77 “C.

A fenti vegyület 8,8 g-ját, 3,7 g m-nitro-benzaldehiddel, 0,6 ml ecetsavval és 0,2 ml piperidinnel 90 ml benzolban oldunk, visszafolyatás mellett 4 órán át Dean-Stark készülékben melegítjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk, amikor is 11,2 g 2- (m-nitro-fenil-metilén)-4-[2-(n-ftálimido-etil)]-tio-acetátot nyerünk olajos anyag formájában.

A fenti termék 10 g-ját és 2,4 g metil-3-aminokrotonátot 150 ml etanolban oldunk, visszafolyatás mellett 2 órán át melegítjük, majd megsavanyítjuk (pH-1), 0,5 ml vizes, koncentrált sósavval, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és 1 órán át keverjük. Ezután a kapott anyagot szárazra pároljuk, majd a szokásos feldogozás után 7 g 2-[2-(N-ftalimido)-etiltio)-metil-3-terc-butoxi-karbonil-5- metoxi-karbonil-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint nyerünk.

O.p.: 65-70 ’C.

A fenti vegyület 0,2 g-ját 0 °C hőmérsékleten 4 ml diklór-metán és 4 ml trifluor-ecetsav elegyében oldjuk, 6 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, amikor is a szokásos feldolgozás után a megfelelő 3-karbonsavszármazékot nyerjük, mennyisége 0,08 g.

40. Példa

4,35 g 2-(2-amino-etil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint és 10 ml ecetsavanhidridet 25 ml piridinben oldunk, 5 szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 250 ml jeges vízbe öntjük és 3x30 ml AcOEt-tal extraháljuk. Ezután a szerves fázist 2x10 ml 2 n kénsavval, 4x25 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó 10 anyagot éterből átkristályosítva 4,6 g 2-[(2-N-acetilamino-etil)-tio]- metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridint nyerünk.

O.p.: 68-71 “C.

A fentiek szerint eljárva a megfelelő 2-[(2-hidro- 15 xi-etil)-tio]- metil-dihidropiridinből kiindulva 2-[(2- acetoxi-etil-tío]-metil- dihidropiridinből kiindulva 2- [(2-acetoxi-etil)-tio]-metil-3,5- di(etoxi-karboniI)-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-l ,4-dihidropiridint nyerünk.

O.p.: 84—86 °C.

20

41. Példa

4 g S-(N-terc-butoxi-karbonil)-prolinolt 4,5 g tozil-kloriddal 25 ml piridinben 6 g S-(N-terc-butoxikarbonil)-pirolinol- toziláttá alakítunk. E vegyület 6 25 g-ját 60 ml etanolban oldjuk, majd 6 g kálium-tioacetáttal reagáltatjuk 40 percen át a visszafolyatás hőmérsékleten, amikor is a szokásos feldolgozás után

3,2 g S-2-acetil-tio-metil-l-terc-butoxi-karbonil- pirrolidint nyerünk.

30 E vegyület 3,2 g-ját 0 ”C hőmérsékleten 30 ml etanolban nitrogén atmoszférában 14 ml 1 n nátrium-hidroxiddal keverjük, majd 20 perc elteltével 40 ml 1:1 arányú EtOH/DME elegyben oldott 4,5 g 4-R,S-2-klór-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karboni 35 l-4-(m-nitro- fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridinhez adagoljuk. 1 óra elteltével a kapott keveréket ecetsavval semlegesítjük, szárazra pároljuk, amikor is a szokásos feldolgozás és szilikagélen való kromatografálás után (250 g, eluens: hexán/AcOEt 75:25) 4,3 g 2’- (S)- 40 4(R,S)-2-[ 1 ’-terc-butoxi-karbonil-pirrolidin-2’-il)-met iol- tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4- (m-nitro-fenil)- 6-metil-l,4-dihidropiridint nyerünk, olajos anyag formájában.

NMR (CDCb, TMS): 1,10-1,70 (12H, m); 1,70- 45 2,10 (4H, m); 2,30 (3H, s); 3,20-4,30 (12H, m);

5,10 (1H, s); 7,10-8,20 (5H, m).

A terc-butoxi-karbonil védőcsoport eltávolítására a fenti vegyület 3,6 g-ját 20 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk, és 20 ml trifluor-ecetsavval 0 °C hőmérsékleten 2 órán 50 át keverjük. Ezután a reakcíókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 50 ml vízben oldjuk, és 3x20 ml éterrel mossuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, 3x60 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton 55 szárítjuk, és szárazra pároljuk, amikor is 2,75 g 2’(S)- 4-(R,S)-2-[(pirrolidin- 2’-il)-metil-tio]-metil-3-etoxikarbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint nyerünk, olajos anyag formájában.

A fenti diasztereomer keverék AcOEt-tal végzett 60 frakcionált kristályosításával nyerjük az egyik diasztereomert, o.p.: 154-155 °C [ci]d=-88’ (c=1 %, CHCb). Az anyalúg további AcOEt/Et20 (1:1) elegyből végzett átkristályosításával nyerjük a másik diasztereomert, o.p.: 114-116 °C [CC]d= -14' (c=I %, 65 CHCI3).

14