199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199796 B 2 etil-alkoholban szobahőmérsékleten 18 órán át keverünk, majd szárazra pároljuk, és a szokásos feldolgozás után a visszamaradó anyagot étéiből átkristályosítjuk, amikor is 5,2 g 2-[(2-ciano-etil)-tio[-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridint nyerünk. O.p.: 102-104 *C. 31. Példa 3 g 2-[(2-oxo-propil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5- metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, 6 g ammónium-acetát és 0,43 g nátrium-ciano-bórhidrid keverékét 20 ml metil-alkohol/1,2-diklór-etán (3:1) elegyében nitrogén atmoszférában 48 órán át keveijük, majd ecetsavval megsavanyítjuk, és vákuumban betöményítjük. A szokásos feldolgozás után a visszamaradó anyagot 25 ml AcOEt-ban oldjuk, és hozzáadunk 8 ml metanolban oldott 0,78 g fumársavat körülbelül 60 °C hőmérsékleten, amikor is lehűtés után 3,2 g 2-[(2-amino- propil)-tio]-metil-3- etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro- fenil)-6- metil-1,4-dihidro-piridin-fumarátot nyerünk. O.p.: 127-130 "C. A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk még elő: 2-[(2-amino-2-fenil-etil)-tio[-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-fumarát, o.p.: 182-184 °C; 2- [(2-amino-propil)-tio] -metil-3-etoxi-karbonil-4- (m-nitro- fenil)-5-nitro-6-metil-1,4-dihidropiridin-fumarát, o.p.: 148-152 ’C. 52. Példa 3,5 g 2-[(2-amino-etil)-tio[-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, 12 ml aceton, 0,7 ml ecetsav, 0,6 g nátrium-ciano-bórhidrid és 30 ml etanol (amely 4 Á-os molekulaszitát tartalmaz) keverékét 24 órán át nitrogén atmoszférában keverjük, majd a szokásos feldolgozás után a maradékot AcOEt-ben oldjuk, sósav gázzal telítjük, amikor is 2,8 g 2-[(2-N-izopropilamino-etil)-tio]-metil-3-etoxi- karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihidropiridin-hidrokloridot nyerünk. O.p.: 184-186 ”C. A fentiek szerint eljárva 2-[(5-amino-2-oxo-pentil)-tio]-metil- karbonil valamint 2-[(6-amino-2-oxohexil)-tio]-metil-3-etoxi- karbonil-5-metoxi-karbonil- 4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridin acetát vagy formiát sójából intramolekuláris reduktív aminálással a következő vegyületeket állítjuk még elő: 2-[(pirrolidin-2-il)-metil-tio]-metil-3-etoxi-karboni 1-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, olaj NMR (CDCb): (TMS): 1,00-1,25 (3H, t); 1,50- 2,00 (4H, m); 2,25 (3H, s); 2,40-3,00 (6H, m); 3,70 (3H, s); 3,80-4,10 (4H, m); 5,05 (1H, s); 7,20-8,10 (4H, m); 9,00-9,10 (1H, m); 2-[(piperidin-2-il)-metil-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, olaj NMR (CDCb, TMS): 1,00-1,20 (3H, t); 1,50-2,20 (6H, m); 2,25 (3H, s); 2,50-3,10 (6H, m); 3,80-4,20 (7H, m); 5,10 (1H, s); 7,20-8,20 (5H, m). 33. Példa 1,35 g 2-[(2-amino-etil)-tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin és 0,76 g 2-hidroxi-3- metoxi-5-morfolino-metil-benzaldehid keverékét 40 ml etanolban szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük amikor is a megfelelő Schiffbázist nyerjük. E vegyülethez 0,12 g nátrium-bórhidridet adagolunk, majd 30 perc elteltével a keveréket ecetsavval semlegesítjük, amikor is a szokásos feldolgozás után 1,7 g 2-(2- [N-(2-hidroxi-3-metoxi-5- morfolino-metil)-benzil-amino]-1,4- dihidropiridint nyerünk, amelyet fumársavval kezelve a megfelelő sóvá alakítjuk. O.p.: 168-170 *C. C34H44N4SO9.2.C4H4O4.H2O. 34. Példa Az előző példában leírtak szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk még elő: 2- {2-[N-(2-hidroxi-5-metoxi-3-morfolino-metil-benzil)-amino]-etil-tio} -metil- 3,5-di(etoxi-karbonil)- 4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihidropiridin-difuma-rát-hidrát, o.p.: 102-105 °C; 2- {2-[N-(4-hidroxi-3-metoxi-5-morfolino-metil-benzil)-amino]-etil-tio} -metil- 3,5-di(etoxi-karbonil)- 4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihidropiridin-difuma-rát-hidrát, o.p.: 175-178 °C; 35. Példa 1,6 ml vizes hidrazint (40 %) 70 °C hőmérsékleten 35 ml etanolban oldott 3,3 g 2-[3-(N-ftalimido)-propil-tio]-metil-3-etoxi- kaitoonil-5-metoxi-karbonil-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridinthez csepegtetünk, majd 1 óra elteltével a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a fátlsav-hidrazidot leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, amikor is a szokásos feldolgozás után 2,5 g (2-[(3-amino-propil)-tio]-metil-3-etoxi- karbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridint nyerünk. A 23. példa szerinti eljárást alkalmazva a vegyület megfelelő fumarátsóját kapjuk, mennyisége 2,6 g. O.p.: 142-145 °C. A fentiek szerint eljárva a következő vegyületet állítjuk még elő: 2-[(4-amino-butil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5- -metoxi-karbonil- 4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-fumarát, o.p.: 109-111 °C. 36. Példa 1,3 g (1 mól ekvivalens) m-klór-perbenzoesavat 15 ml 1,2-diklór- etánban oldunk, és -10 "C hőmérsékleten 30 ml 1,2-diklór-etánban oldott 3,5 g 2-[(2- amino-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5- metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin- hidrokloridhoz adagoljuk. 30 perc eltelte után a kapott oldatot szüljük, nátrium- tioszulfáttal (5 %-os vizes oldat, 3x5 ml), majd nátrium- hidrogén-karbonáttal (telített vizes oldat, 3x10 ml), végül 3x10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 3,2 g 2-[(2-amino-etil)-szulfmil]- metil-3-etoxi-karbonil-5- metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint nyerünk, amelyet a megfelelő kezelés után fumarát-sóvá alakítunk a 23. példában leírtak szerint. O.p.: 170-172 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
