199794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199794 B 2 4,36 (1H, széles), 7,28 (2H, d, J=8 Hz), 10,34 (1H, s, D2O csere) A fentiek szerint eljárva, de a metánszulfonanilidet p- toluolszulfonaniliddel vagy az 1-acetil-izonipekotil-kloridot (±)-N-benzoil-nipektotil-kloriddal vagy (±)-N-benzoil-ß-propil- kloriddal helyettesítve a következő vegyületeket állítottuk elő: l-acetil-4-(4-etil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin NMR (90 MHz, CDCI3) 8: 1,35 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-2,10 (4H, m), 2,11 (3H, s), 2,65-3,70 (3H, m), 3,16 (2H, q, 1=7 Hz), 3,88 (1H, széles, J=12 Hz), 4,51 (1H, széles, J=12 Hz), 7,28 (2H, d, J=8 Hz), 7,83 (2H, d, J=8 Hz), 8,60 (1H, széles, D2O csere) l-acetil-4-(2-hidroxi-4-metil-szulfonil-amino-benzoilfpiperidin NMR (90 MHz, CDCI3) 8: 1,2-2,0 (4H, m), 1,99 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,16 (1H, széles, J=13 Hz), 6,62-6,68 (2H, m), 7,90 (1H, d, J=8 Hz), 10,34 (1H, s, D2O csere), 13,22 (1H, s, D2O, csere) l-acetil-4-{2-metoxi-4-metil-szulfonil-amino-benzoil j-piperidin NMR (90 MHz, DMSO-dő) 8: 1,2-2,0 (4H, m), 2.00 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,86 (1H, dd), J=8,2 Hz), 6,96 (1H, d, J=2 Hz), 7,57 (1H, d, J=8 Hz), 10,34 (1H, s, D2O csere) 1 -acetil-4-( 4 -p-toluolszulfonil-amino-benzoil )-piperidin NMR (90 MHz, CDCI3) 8: 1,4-2,0 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,5-3,6 (3H, m), 3,92 (1H, széles, J=14 Hz), 4,57 (1H, széles, J=14 Hz), 7,23 (4H, d, J=8 Hz), 7,75 (2H, d, J=8 Hz), 7,83 (2H, d, J=8 Hz), 8,80 (1H, széles) (±)-l-ben:oil-3-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin NMR (90 MHz, DMSO-de) 8: 1,5-2,2 (4H, m), 3.00 (3H, s), 7,24 (2H, m) 7,42 (5H, s), 7,88 (2H, m), stb. (±)-l-benzoil-3-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-pirrolidin NMR (90 MHz, CDCI3) 5: 1,9-3,0 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,4-4,2 (4H, m), 7,34 (7H, m), 7,84 (2H, m) 4. Referencia példa l-Acetil-N-metil-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin 3.24 g (10,0 mmól) l-acetil-4-(4-metil-szulfonilamino-benzoil)- piperidin 3.24 g (10,0 mmól) l-acetil-4-(4-metil-szulfonilamino-benzoil)- piperidint 0,29 g (12 mmól) nátrium-hidridből és 30 ml dimetil- formamidból készült szuszpenzióhoz adagolunk nitrogén atmoszférában, és 60 °C hőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután a keverékhez 1,7 g (12 mmól) metil-jodidot adagolunk, és a kapott keveréket további 1 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml kloroformot adunk hozzá, és vízzel, majd telített vizes sóoldattal mossuk, a kloroformos réteget betöményítjük, és a visszamaradó olajos anyagot oszlopkromatografáljuk (kloroforrmmetanol = 99:1) és a kívánt frakciót betöményítjük. Ily módon 2 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 162-163 °C. NMR (90 MHz, CDCI3) 8: 1,5-2,1 (4H, m), 2,11 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,92 (IH, széles, J=13 Hz), 4,56 (1H, d, J=13 Hz), 7,50 (2H, d, J=8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8 Hz) 5. Referencia példa l-Acetil-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzil)-piperidin előállítása (d) reakcióvázlat 7,50 g (23,1 mmól) l-acetil-4-(4-metil-szulfonilamino-benzoil)- piperidint (3. referencia példa) 110 ml diklór-etánban oldunk, hozzáadunk 11 ml trietilszilánd és 17,8 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott keveréket 50 ml órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután lehűtjük, 20 %-os nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes sóoldattal mossuk, magnézium- szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (kloroformmetanol = 98:2) amikor is 3,3 g (46 %) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályos anyag formájában. Op.: 145-146 "C NMR (90 MHz, CDCI3) 8: 1,4-2,0 (3H, m), 2,08 (3H, s), 2,2-3,1 (4H, m), 3,00 (3H, s), 3,78 (1H, széles, J=13 Hz), 4,56 (ÍH, széles, J=13 Hz), 7,12 (4H, m) Elemanalízis a C15H22N2O3S képletű vegyületre: C H N számított (%) 58,04 7,14 9,02 mért (%) 57,64 6,93 9,00 1. Példa 4-(4-Metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin-hidroklorid (e) reakcióvázlat 43,4 g (0,142 mól) l-acetil-4-(4-metil-szulfonilamino-benzoil)- piperidint 1 liter 3 n sósavban szuszpendálunk és visszafolyás mellett 3 órán át keverjük. A reakció teljes végbemenetele után a keveréket lehűtjük, a kiváló fehér kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, amikor is 37,8 g (84 %) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 265 ’C (bomlik) NMR (90 DMSO-dő) 8: 1,6-2,1 (4H, m), 3,12 (3H, s), 7,33 (2H, d, J=8 Hz), 8,01 (2H, d, J=8 Hz), 8,8-9,5 (2H, br, D2O csere), 10,46 (1H, s, D20 csere) Elemanalízis a C13H18N2O3S.HCI képletű vegyületre: C H N számított (%) 48,98 6,01 8,79 mért (%) 48,64 5,77 8,65. A fentiek szerint eljárva a következő vegyület állítottuk még elő: 2. Példa 4-(4-Etil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin-hidroklorid Op.: >220 °C (bomlik) NMR (90 MHz, DMSO-dé) 8: 1,22 (3H, t, J=7 Hz), 1,62-2,1 (4H, m), 2,8-3,9 (4H, m), 3,21 (3H, q, J=7 Hz), 7,34 (2H, d, J=8 Hz), 8,01 (2H, d, J=8 Hz). 8,8-9,5 (2H, br), 10,38 (1H, s, D2O csere) Elemanalízis a C14H20N2O3S.HCI képletű vegyületre: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
