199794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I HU 199794 B 2 okoznák és megnyújtják a QTc-intervallumot is altatott kutyák esetében, és mindezen hatásuk felülmúlja a kontroll vegyület hatását. E hatások alapján a találmány szerinti eljárással nyert vegyületek alkalmasak aritmiás megbetegedések, így például ventrikuláris és atriális aritmia kezelésére. Különösen alkalmasak visszatérő aritmia kezelésére és a ventrikuláris fibrilláció által kiváltott hirtelen halál megakadályozására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazhatjuk orálisan vagy parenterálisan (intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás injekció formájában). A kívánt dózis az aritmia típusától, a szimtomáktól, a beteg korától és testsúlyától függően változhat. Ha más hatóanyagokkal kombináltan alkalmazzuk, annak fajtája, adagolási gyakorisága és a kívánt hatás is befolyásolhatja a dózist. Általában 1-100 mg/nap, előnyösen 5-50 mg/nap, különösen 5-15 mg/nap adagot alkalmazunk naponta egyszer, vagy az adagot naponta több részletre elosztva. Injekció esetében a dózis 0,01-1 mg/kg, előnyösen 0,03-0,1 mg/kg. A találmány oltalmi körébe tartozik a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. A találmány szerinti eljárással például po-, granulátum, tabletta, kapszula, kúp vagy injekció készítményeket állítunk elő. A gyógyszerkészítmények előállításánál úgy járunk el, hogy az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot ismert hordozóanyagokkal elkeverjük. Orális alkalmazásra alkalmas szilárd készítményeknél a hordozóanyagok mellett kívánt esetben egyéb adalékanyagokat, továbbá kötőanyagokat, dezintegrátorokat, csúsztatóanyagokat, színező anyagokat is alkalmazhatunk, és a kapott keveréket tabletta, bevonatos tabletta, granulátum, por vagy kapszula készítménnyé alakítjuk. Adalékanyagként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: laktóz, kukorica keményítő, cukor, glükóz, szorbit, kristályos cellulóz vagy szilíciumdioxid. Kötőanyagként például a következő anyagokat alkalmazzuk: poli(vinil-alkohol), poli(vinil-éterek), etil-cellulóz, metil-cellulóz, akácmézga, tragant, zselatin, sellak, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-keményítő vagy poli(vinil-pirrolidon). Dezintegrátorként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: keményítő, agar, zselatinpor, kristályos cellulóz, kalcium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-citrát, dextrin vagy pektin. Csúsztatóanyagként például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt, szilícium- dioxidot vagy keményített növényi olajokat alkalmazunk. Színezőanyagként gyógyszerekhez alkalmas színezőanyagok és adalékanyagok jöhetnek számításba. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még különböző ízesítőanyagokat is, így például kakaóport, mentolt, aromás savakat, borsmentaolajat, bomeolt vagy cinnamon port. A találmány szerinti eljárással nyert tabletta vagy granulátum készítményeket kívánt esetben bevonattal, így például cukor vagy zselatin bevonattal is elláthatjuk. Injekció készítmények előállításánál a hatóanyagok mellen kívánt esetben pH beállító anyangokat, puffer anyagokat, stabil izátorokat és oldást elősegítő anyagokat is alkalmazunk. Az intravénás injekció készítményeket ismert módon állítjuk elő. A következő nem korlátozó példákkal a találmány szerinti eljárát mutatjuk be közelebbről. A kiindulási anyagok előállítását a Referencia példákban mutatjuk be. 1. Referencia példa (±)-N-Benzoil-nipekotinsav (a) reakcióvázlat 20.0 g (155 mmól) (±)-nipekotinsavat 33 ml 20 %-os vizes nátrium- hidroxidban oldunk, cseppenként hozzáadunk 23,84 g benzoil- kloridot, az adagolást oly módon szabályozva, hogy a reakcióhőmérséklet ne emelkedjen 20 'C fölé. A reakciókeverékhez ezután 60 ml 20 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adagolunk, és a kapott keveréket 0 ‘C hőmérsékleten megsavanyítjuk, és diklór- metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 18 g (40 %) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályos anyag formájában. Op.: 187-188 *C NMR (90 MHz, DMSO-de) 5: 1,3-2,2 (4H, m), 2,2-4,4 (5H, m), 7,42 (5H, S), 12,0-12,6 (1H, széles) A fentiek szerint eljárva, de azzal a különbséggel, hogy a (±)- nipekotinsav helyett (±)-ß-porlint alkalmazva a következő vegyületet állítottuk elő: (±)-N-benzoil-ß-prolin Op.: 111-113 *C. NMR (90 MHz, CDCb) 5: 2,18 (2H, q-szerű, J=7 Hz), 2,8-3,3 (1H, m), 3,35-4,00 (4H, m), 7,36 (5H, m) 2. Referencia példa (±)-N-Benzoil-nipekotinklorid előállítása (b) reakcióvázlat 10.0 g (42,9 mmól) (±)-N-benzoil-nipekotinsavat 15 ml tionil- kloridban oldunk hozzáadunk néhány csepp dimetil-formamidot, majd a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a tionilklorid felesleget csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor is a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában közel kvantitatív mennyiségben nyerjük. A fentiek szerint eljárva állítottuk elő még a (±)-N-benzoil-ß-prolil-kloridot oly módon, hogy a (±)-N-benzoil-nipektinsavat (±)-N-benzoil-ß-propinnal helyettesítettük. Az ily módon nyert vegyületet további tisztítás nélkül alkalmaztuk a következő példában. 3. Referencia példa I-Acetil-4-(4-metil-szuflonil-amino-benzoil)-piperidin (c) reakcióvázlat 14,40 g (0,108 mól) alumínium-kloridot 25 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 5,5 g (0,029 mól) 1-acetil- izonipekotil-kloridot és 5 g (0,029 mól) metánszulfonanilidet, és a kapott szuszpenziót visszafolyatás mellett keverés közben 2 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, a folyadékot 100 ml jeges vízbe öntjük, és erőteljesen keverjük. A kiváló kristályos anyagokat szűrjük, szárítjuk, mennyisége 7,22 g. Op.: 210-211,5 *C NMR (90 MHz, DMSO-dé) 5: 1,20-2,00 (4H, m), 2,00 (3H, s), 2,60-4,00 (4H, m), 3,10 (3H, s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
