199794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199794 B 2 Vizsgált vegyület 10"6 M APD90 * Nyújtás (%) Vmax Gátlás (%) 10-5M APD90 * Nyújtás (%) Vmax Gátlás (%) C 7 0 15 0 D 3 0 10 0 E 12 0 14 0 F 8 0 11 0 G 18 0 33 0 H 2 0 5 0 I 10 0 17 0 J 4 0 10 0 K 9 0 24 14 R 18 0 27 0 S 20 0 30 0 Sotal 0 0 7 0 L 18 0 26 2 M 3 0 5 0 N 8 0 8 0 O 6 0 12 5 P 7 0 23 2 Q 4 0 23 0 * APD = action potential durvation 2. Biológiai példa ECG QTc-intervallumára kifejtett hatás altatott kutyákon vizsgálva Keverék kutyákat enfluránnal elaltattunk, majd megnyitottuk a mellkasukat az ötödik bordánál és a szívburkot megvágtuk, hogy a bal kamrához hozzáférj ünk. Műanyag lapon laphoz rögzített elektródot varrtunk a kamra felületére a koronáriás artéria bal első leszálló ágánál, és az elektrokardiogrammot az elektródok segítségével regisztráltuk. A vizsgálandó vegyületet alsókari vénához rögzített katéteren keresztül juttattuk be. A vizsgált vegyületek a QTc-intervallum megnyújtásában a következő eredményeket mutatták: Vegyület konc. mg/kg QTc-intervallum %-ban megnyújtása B 0,1 51 G 0,1 17 0,3 27 1,0 35 J 0,1 21 0,3 42 L 0,1 31 0,3 56 M 0,1 7 0,3 13 1,0 21 P 0,1 7 0,3 1 R 0,03 13 0,1 21 S 0,01 30 0,3 42 Kontroll (Sotanol) 1,0 12 3. Biológiai példa Akut toxicitás vizsgálata egereknél A vizsgálatokhoz hím ddy egereket alkalmaztunk (20-30 g) és az EDso értékeket az up- and -down módszerrel határoztuk meg. A G, J, M, N, O és R, valamint a Sotanol vegyületeket sóoldatban oldottuk olyan koncentrációban, hogy 16 mg/ml törzsoldatot nyerjünk, ily módon 0,1 ml ilyen oldat adagolásával a 10 g testsúly esetében 160 mg/kg-os dózist biztosítottunk. A B, F, L és S vegyületekből, 20 %-os polietilénglikolban oldva, 8 mg/ml koncentrációjú törzsoldatot készítettünk. A kapott oldatokból és megfelelő mennyiséget a farki vénába injekcióztuk és 30 perc elteltével vizsgáltuk a túlélést. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze. 2. táblázat Vegyület LD50 (iv) mg/kg B 100 F 112 G 108 J 195 L 112 M 112 N 224 O 302 R 138 S 112 Sotanol 113 Az 1. és 2. biológiai példa alapján látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok rendelkeznek a III. osztályra előírt hatással, azaz in vitro megnyújtják a miokardiális hatás-potenciált anélkül, hogy a Vmax érték számottevő csökkenését 30 35 40 45 50 55 60 65 8
