199794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199794 B 2 98. 1 - [3-(4-piridil)-propil] -4- [4-(p-toluoiszuIfonil-amino)- benzoil]-piperidin, 99. 1 -[2-(6-metil-2-piridil)-etil]-4-[4-(p-toluolszulfonil- amino)-benzoil]-piperidin, 100. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[2-(2- 5 -piridil)-etil]- piperidin, 101. 1 -[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-(4-metil-szulfonil-amino- benzoil)-piperidin, 102. 3-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -[2--(3-piridil)-etil]- piperidin, 10 103. l-[2-(6-metil-2-piridil)-etil]-3-(4-metil-szulfonil-amino- benzoil)-piperidin, 104. 3-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -[2- -(3-piridil)-etil]- pirrolidin, 105. l-[2-(6-metil-2-piridil)-etil]-3-(4-metil- 15-szulfonil-amino- benzoilj-pirrolidin, 106. l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-(4-metil-szulfonil-amino- benzoil)-piperidin, 107. 1 -etil-4-(N-etil-4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin, 20 108. 1 -(n-butil)-4-[N-(n-butil)-4-metil-szulfonil-amino-benzoil]- piperidin, 109. 1 -ciklohexil-metil-4-(N-ciklohexil-metil-4-metil-szulfonil- amino-benzoil)-piperidin, 110. l-(2-metil-2-propenil)-4-[N-(2-metil-2- 25-propenil)-4-metil- szulfonil-amino-benzoil]-piperidin, 111. 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoiI)-1-[2- -(4-metil-szulfonil- amino-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű piperidinszármazékok a hatás potenciál 30 időtartamának megnyúlásával megakadályozzák az aritmiát anélkül, hogy bármilyen hatást fejtenének ki a miokaidiális vezetési sebességre. Az (f) általános képletű vegyületek az előzőekben említett Vaughan- Williams féle osztályozás szerint a IE. osztályba 35 tartozó antiaritmiás hatóanyagok. A következő példákkal az (I) általános képletű vegyületek hatását mutatjuk be. I. Biológiai példa 40 A hatás potenciál időtartamára kifejtett hatás vizsgálata tengeri malacok izolált szívizmán Hím tengeri malacok (Hartlex törzs, 300-400 g) jobb vertikuláris papilláris izmát izoláltuk és gombosűvel akril-fürdő aljára rögzítettük, 73 °C hőmér- 45 sékleten Tyrode oldatot áramoltattunk rajtuk keresztül és 95 % O2 és 5 % CO2 keverékével telítettük. Az izmokat ezután a msec-os 1 Hz-es négyszög impulzusokkal szupra-maximális feszültséggel stimuláltuk. A hatás potenciált 3 mólos KCl-dal töltött üveg 50 mikroelektródok segítségével regisztráltuk és meghatároztuk a hatás potenciál időtartamát és a lefutásának maximális sebességét (Vmax). A vizsgálandó vegyületeket 10'6 vagy 10"5 mól koncentrációban a Tarodé perfúzióhoz használt oldatba adagoltuk. 55 A 10"6 mólos oldat hatását az első 10 percben, a 10'5 mólos oldatát a következő 10 percben vizsgáltuk. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze és a következőkben felsorolt vegyületeket vizsgáltuk. Kontrollként Sotalol-t, béta-adrenoceptor antagonistát alkalmaztunk, amelyről ismert, hogy megnyújtja a miokardiális hatás potenciális időtartamát Vizsgált vegyületek: A vegyület: 1 -benzil-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)- piperidin-hidroklorid, B vegyület: 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-(2-fenil-etil)- piperidin-hidroklorid, C vegyület: 1 -[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-(4~metil-szulfonil-amino- benzoil)-piperidin-hidroklorid, D vegyület: l,4-di(4-metil-szulfonil-amino-benzoilj-piperidin- hidroklorid, E vegyület: l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-(4- -metil-szulfonil- amino-benzoilj-piperidin-hidroklorid, F vegyület: 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 -[2-(2-tienil>- etilj-piperidin-metil-szulfonát G vegyület: 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-(4-piridil)- metil-piperidin-dihidroklorid, H vegyület: 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[2-(2-piridil)- etil]-piperidin-dihidroklorid, I vegyület: 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[2-(3-piridil)- etilj-piperidin-dihidroklorid, J vegyület: 4-(4-metil-szuIfonil-amino-benzoil)-l-[2-(4-piridil>- etilj-piperidin-dihidroklorid, K vegyület: 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-nikotinoil- piperidin, L vegyület (28): 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-(2-kinolil-metil)-piperidin-dihidroklorid, M vegyület (29): 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-(3-kinolil-metil)-piperidin-dihidroklorid, N vegyület (7): l-[2-(3-imidazo[l,2-a]piridil)-2-oxo-etilj-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin-dihidroklorid, O vegyület (30): l-(l-imidazo[l,2-a]piridil-metil)-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin-dihidroklorid, P vegyület (12): l-etil-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)piperidin-hidroklorid, Q vegyület (31): l-(6-imidazo[ 1,2-ajpiridil-metil)-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-píperídin-dihidroklorid, R vegyület: 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-1 - [3-(4-piridil)- propilj-piperidin-dihidroklorid, S vegyület: l-[2-(6-metil-2-piridil)-etil]-4-(4-metil-szulfonil- amino-benzoil)-piperidin-dihidroklorid. 1. Táblázat Vizsgált 10"6 M 10-5 M vegyület APD90 Nyújtás Vmax Gátlás APD90 Nyújtás Vmax Gátlás (%) (%) (%) (%) A 0 0 7 0 B 26 0 34 19 7
