199794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199794 B 2 A találmány piperidinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárásra vonatkozik. Az aritmia igen gyakran jelent komplikációt a különböző szívmegbetegedések, így például myokardiális infarktus vagy szívelégtelenségek esetében. Komolyabb esetekben az aritmia fokozza a ventrikuláris fibrillációt, ami hirtelen halált okozhat Bár igen sok antiaritmiás szer van forgalomban, - így pl. a 4 117 151 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez hasonló szerkezeti vegyületeket ismertetnek - egyik sem kielégítő hatású és alkalmazásuk nem jelent teljes biztonságot. így például a Vaughan-Williams-féle osztályozás szerinti az I. osztályba tartozó antiaritmiás szerek, amelyek a hatás-potenciál maximális sebességének emelkedését (Vmax) szelektíven gátolják, nem kielégítő hatásúak a ventrikuláris fibrilláciő megakadályozására. Hátrányuk továbbá, hogy mellékhatásuk van, csökkentik a miokardiális összehúzódást és aritmia kialakulását idézhetik elő. A II. és IV. osztályba tartozó bétaandrenoceptro-blokkolók és a kalcium-antagonisták hátránya, hogy a hatásuk vagy bizonyos típusú aritmiára korlátozódik, vagy hatásuk nem megbízható, bár mellékhatásaik kisebbek, mint az I. osztályba tartozó hatóanyagoké. A ül. osztályban tartozó hatóanyagok szelektív módon elnyújtják a hatás potenciál időtartamát anélkül, hogy jellegzetesen csökkentenék a Vmax értékét Bár eddig még nincs olyan hatóanyag, amely teljesen kielégítené a III. osztályba tartozó szerekkel szemben támasztott követelményeket, ezen osztály hatóanyagaitól elvárják, hogy hatásosak legyenek a ventrikuláris fibrilláció megakadályozásában is. Továbbá ne okozzanak miokardiális depressziót és ne váltsanak ki aritmiát a hatás potenciál gátlása révén. Ezek alapján igen fontos a III. osztályba tartozó hatóanyagok fejlesztése. A fentiek alapján találmányunk tárgya új piperidinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóiknak, valamint ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek előállítási eljárása. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, a képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy tolilcsoport R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 5-7 szénatomos cikloalkil(1-4 szénatomos) alkil-csoport, X jelentése -CO-, -CH2- vagy -CH(OH)-csoport, g és h jelentése 1, 2 vagy 3 és g + h jelentése 3 vagy 4, Y jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, (5-7 szénatomos) cikloalkil-( 1—4 szénatomos) alkil-, ciano-, ciano-(l-4 szénatomos) alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)- karbonilmetil-, vagy (a) általános képletű csoport, amelyben 1 értéke 1 vagy 2, Y jelentése lehet továbbá még -A-B általános képletű csoport, amelyben A jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilfenil- vagy hidroxicsoporttal szubsztítuált 1-5 szénatomos alkiléncsoport, 2-5 szénatomos alkiléncsoport, (1-4 szénatomos alkilén)-karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkilén-tio-csoport, B jelentése ciano-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy (b)-(z) általános képletű csoportok, amely képletekben R° jelentése hidrogénatom, egy- vagy két 1-4 szénatomos alkil-, ciano-, imidazol-l-il-csoport vagy haloaénatom, R7 és R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi- vagy metánszulfonamido-csoport, R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben g és h mindegyikének jelentése 2, vagy g jelentése 3 és h jelentése 1 vagy g jelentése 1 és h jelentése 2 vagy g jelentése 1 vagy 2 és h jelentése 2. Az R'-R1“ valamint A jelentése az alkilcsoport előnyösen egyenes vagy alágazóláncú, előnyösen metil-, etil-, n- propil-, n-butil-, izopropil-, izobutil-, 1-metil-propil-, tere- butil-, n-pentil-, 1-etil-propil-, izoamil- vagy n-hexil-csoport. Az R2, R7 és R8 csoportok jelentésében az alkoxicsoport jelentése a fenti alkilcsoportokból származtatott alkoxicsoport. R6, R7 és R8 csoport jelentésében a halogénatom előnyösen klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom. Az A csoport jelentésében az 1-5 szénatomos egyenes láncú adott esetben alkil-, fenil- vagy hidroxilcsoporttal szubsztítuált alkilén-csoport jelentése előnyösen valamely következő képletnek megfelelő csoport: CH3 ÇH3 C6H5 CóHs OH -CH-, -CH2-CH-, -CH2-CH-, -CH-, -CH2-CH-. A (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen savakkal, így például sósavval kénsavval, hidrogén-bromiddal, perkloráttal vagy hidrogén- jodiddal vagy szerves savakkal, így például oxálsawal, maleinsawal, fumársavval, borostyánkősavval vagy metánszulfonsavval képzett sók. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói kiváló antiaritmiás hatással rendelkeznek, és előnyösen alkalmazhatók aritmia kezelésére olyan esetekben, amikor más hasonló hatású gyógyszerek hatástalannak bizonyulnak. A találmány értelmében a (I) általános képletű vegyületek előállítására különböző élj árás változatokat alkalmazhatunk. Ezen eljárásváltozatokat a következőkben részletezzük. A eljárás Az eljárást az A reakció vázlaton mutatjuk be. A reakció vázlaton az általános képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, Z jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy kilépő csoport, így például metánszulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport és n jelentése a fenti, Y’ jelentése Y fenti jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
