199794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199794 B 2 B eljárás Ezzel az eljárásváltozattal olyan (I) általános képlett! vegyületeket állítunk el<5, amelyek képletében R3 jelentése valamely fenti alkil, alkenil vagy cikloalkil-c söpört A B eljárást a B’ és B” reakcióvázlatokon szemléltetjük. C eljárás Az eljárásnál olyan (I) általános képlett! vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom és X jelentése -CH- csoport, állítunk elő (IV) általános képlett! ÖH vegyületek közvetlen redukálásával, amikoris (XIII) általános képlett! vegyületet nyerünk. Az eljárásnál az A reakcióvázlat szerinti 3. lépés kimarad, és a redukálást a 4. lépés szerint végezzük. D eljárás Az eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében X jelentése -CH2-csoport. A reakciót a D reakcióvázlaton szemléltetjük. E eljárás A találmány szerinti E eljárást az E-l és E-2 reakcióvázlatokon szemléltetjük. E-l eljárás Ezen eljárásváltozattal olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében A jelentése -CH2-csoport és B jelentése például (i), (m) vagy (ö) általános képletű csoport vagy A jelentése -CH2-Ç- csoport és CH2 B jelentése (ö) általános képletű csoport. Ezeket az A-B csoportokat Y2-vel jelöljük. E-2 eljárás Ezen eljárásváltozattal olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében A jelentése -(CH2>2 csoport és B jelentése (j), (p) vagy (o) általános képletű csoport. Ezt a -A-B- csoportot Y3-mal jelöljük. A fentiekben említett reakcióvázlatok egyes lépéseit a következőkben részletesebben ismertetjük. 1. lépés A (II) általános képletű szulfonanilid-származékot Friedel-Crafts reakció szerint reagál tatjuk (II’) általános képletű karbonsav reakcióképes származékával, így például savhalogenidjével vagy anhidridjével, a képletben R’ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, és g és h jelentése a fenti, Lewis sav, így például alumínium-klorid, ón-klorid vagy cink- klorid jelenlétében, inert oldószerben, így például szén- diszulfidban, diklór-metánban, kloroformban vagy nitrobenzolban, amikoris a megfelelő (ül) általános képletű anilid-származékot nyerjük. 2. lépés E lépésben az előző lépés szerint nyert (III) általános képletű vegyület acilcsoportját hidrolizáljuk. A hidrolízist például hígított vizes alkáli-oldatban, vagy hígított vizes ásványi sav oldatban végezzük. Egy előnyös kiviteli forma szerint a hidrolízist 2-6 sósavban visszafolyatás mellett vagy pedig 0,5-3 n vizes nátrium-hidroxidban visszafolyatás mellett végezzük. 3. lépés 1. olyan vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatomtól eltérő, azaz Y jelentése Y’. E lépésben az előző 2. lépés szerint nyert (IV) általános képletű vegyületeket Z-Y’ általános képletű vegyületekkel, így például Z- A-B vagy (a’) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk. E vegyületekben Z jelentése halogénatom, így például klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá metánszulfonil-oxi vagy p-toluolszulfonil- oxi-csoport. Az eljárásváltozat egyik előnyös kiviteli formájánál a reakciót savmegkötőszer, így például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát és kálium-jodid jelenlétében (ha Z jelentése nem jódatom) végezzük, oldószerben, így például N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, acetonban, butanolban, propanolban, etanolban vagy metanolban.50- 120 "C közötti hőmérsékleten, amikor is (VB) általános képletű vegyületet nyerünk. 2. A reakciót az F reakcióvázlaton mutatjuk be, és olyan vegyületek előállítására alkalmazzuk, amelyek képletében A jelentése -(CH2)2- és B jelentése (b) általános képletű csoport. Általában úgy járunk el, hogy (VI) általános képletű szubsztituálatlan vagy szubsztituált vinil-piridin vegyületet az előző 2. lépés szerint nyert (IV) általános képletű szabad bázissal, vagy annak gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sójával reagáltatjuk, oldószer jelenlétében szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, amikoris (XXVI) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciónál oldószerként rövidszénláncú alkoholokat, így például metanolt, etanolt vagy propanolt vagy ezen vegyületek vizes elegyét alkalmazzuk. Amennyiben kiindulási vegyületként szabad bázist alkalmaztunk, a reakciót előnyösen savas katalizátor, így például ecetsav vagy sósav vagy pedig alkálifém katalizátor, így például nátrium jelenlétében végezzük. A 4-6. lépésekben a 3. lépésben nyert (VII) általános képletű vegyületet redukáljuk, (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületek előállítására. 4. lépés Ezen a lépés során a 3. lépésben nyert (VII) általános képletű vegyületet redukáljuk. A redukciót ismert eljárások szerint végezzük, például oly módon, hogy a (VB) általános képletű vegyületet nátriumbór-hidriddel vagy lítium-bór-hidriddel reagáltatjuk oldószer, így például metanol, etanol, 2-propanol, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében, -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, amikor is (VBI) általános képletű vegyületet nyerünk. 5. lépés A reakciónál (VII) általános képletű aril-keton-vegyület két vagy több ekvivalens trialkil-szilánnal, előnyösen trietil-szilánnal reagáltatunk trifluor-ecetsav feleslegben szobahőmérséklet és 100 'C közötti hőmérsékleten több napon át, amikoris (IX) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
