199794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199794 B 2 19. Példa 4-(4-Metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[2-(2--kinoxulinil)-etil]-piperidin (m) reakcióvázlat 5,0 g (15,7 mmól) 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin- hidrokloridot 5 ml etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 2,49 g 2- metil-kinoxalin és 7,0 ml formaiint és a kapott keveréket 90 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, 20 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, a kapott kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor is 0,32 g (5 %) kívánt terméket nyerünk. Op.: 156-157 °C NMR (90 MHz, DMSO-dé) 5: 1,4-2,0 (4H, m), 2,0-2,4 (2H, m), 2,6-3,5 (7H, m), 3,13 (3H, s), 7,31 (2H, d, J=8 Hz), 7,73-8,15 (6H, m), 8,91 (1H, s) Elemanalízis a C23H26N4O3S képletü vegyületre: C H N számított (%) 62,99 5,98 12,78 mért (%) 62,83 5,95 12,61 20-21. Példák l-Etil-4-(N-etil-4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin és 1- etil-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil )-pipendin (n) reakcióvázlat 2,54 g (7,97 mmól) 4-(4-metil-szulfonil-aminobenzoil)-piperidin- hidrokloridot, 5 g kálium-karbonátot 40 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és 80 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük az elegyet. Ezután hozzáadunk 1,3 g (8,3 mmól) etil-jodidot, és 80 “C hőmérsékleten 12 órán it keverjük, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk (kloroformtmetanol:vizes ammónia = 190:9:1). A megfelelő frakciókat betöményítve a kapott szilárd anyagot hidroklorid sóvá alakítjuk etanolos sósavval való kezeléssel, majd metanol/etil-acetátból átkristályosítva nyerjük a kívánt terméket. 20. Példa szerinti vegyidet: l-Etil-4-(N-etil-4- -metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin-hidroklorid: 0,23 g Op.: 188-191 “C NMR (90 MHz, DMSO-dó) 5: 1,04 (3H, t, J=7 Hz), 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,65-2,30 (4H, m), 2,60-3,95 (7H, m), 3,05 (3H, s), 3,78 (2H, q, J=7 Hz), 7,57 (2H, d, J=8 Hz), 8,06 (2H, d, J=8 Hz) Elemanalízis a C17H26N2O3S.HCI képletű vegyületre: C H N számított (%) 54,45 7,27 7,47 mért (%) 54,20 7,09 7,24 21. Példa szerinti vegyidet 1 -Etil-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil )-piperidin-hidroklorid: 1,70 g Op.: 204-207 °C NMR (90 MHz, DMSO-de) 8: 1,27 (3H, t, 1=1 Hz), 1,64-2,23 (4H, m), 2,62-3,90 (7H, m), 3,13 (3H, s), 7,34 (2H, d, J=8 Hz), 8,01 (2H. d, J=8 Hz), 10,42 (1H, széles s) Elemanalízis a C15H22N2O3S.HCI képletű vegyületre: C H N számított (%) 51,93 6,70 8,08 mért (%) 51,76 6,57 7,86 22. Példa N-Metil-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[2-(3-piridil)-etil] -piperidin-dihidroklorid 1,5 g (3,26 mmól) 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[2-(3- piridil)-etil]-piperidin-dihidrokloridot 0,242 g (10,08 mmól) nátrium-hidridből és 30 ml dimetil-formamidból álló szuszpenzióhoz adagolunk, és 60 “C hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd hozzáadagolunk 0,56 g (3,94 mmól) metil-jodidot és a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A folyadékot ezután szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (kloroforrmmetanol = 97:3), majd a kapott terméket hidrokloriddá alakítjuk etanolos sósavval való kezeléssel. Dy módon 0,5 g kívánt terméket nyerünk. Op.: -182 °C NMR (90 MHz, DMSO-dé) 8: 1,8-2,4 (4H, m), 3,02 (3H, s), 7,48 (2H, d, J=8 Hz), 7,98 (3H, m), 8,45 (1H, széles, d, 1=1 Hz), 8,80 (2H, m) Elemanalízis a C21H27N3O3S.2HQ képletű vegyületre: C H N számított (%) 53,16 6,16 8,86 mért (%) 53,37 6,12 8,65 23. Példa N-Butil-4-(4-metil-szulfonil-benzoil)-l-[2-(3- -piridil)-etil]-piperidin-dihidroklorid A 22. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a metil-jodid helyett n-butil-jodidot alkalmazunk, majd a kapott terméket kromatografálással tisztítjuk. A termék fizikai adatai a következők: Op.: 110-111 ”C NMR (90 MHz. CDCI3) 8: 0,88 (3H, t), 1,2-3,3 (19H, m), 2,88 (3H, s), 3,73 (2H, t, J=8 Hz), 7,2 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8 Hz), 7,5-7,64 (1H, m), 7,98 (2H, d, J=8 Hz), 8,46 (1H, dd, J=2, 6 Hz), 8,5 (1H, d, J=2 Hz) Elemanalízis a C24H33N3O3S képletű vegyületre: C H N számított (%) 64,97 7,51 9,47 mért (%) 64,90 7,41 9,43 24. Példa 4-(4-Metil-szufonil-amino-fenil)-hidroxi-metil-l-[2-(2-piridil)- etil] -piperidin-dihidroklorid 2,0 g (5,16 mmól) 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-l-[2-(2- piridil)-etil]-piperidint 150 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 0,39 g nátrium-bór-hidridet, és jéghűtés mellett 0 "C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a keveréket etanolos sósavval megsavanyítjuk, 0 °C hőmérsékleten, és a kiváló szervetlen anyagot leszűrjük. A szűrletet betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot etanolban oldjuk, a kapott oldatot vizes ammóniával meglúgosítjuk, és képződő szervetlen anyagot ismételten leszűrjük. A szűrletet betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (kloroform:metanol:vizes ammónia = 90:9:1) és a kapott olajos anyagot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
