199794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199794 B 2 15. Példa l-{2-(2-Imidazol 12-a]piridil)-etil}-4-(4-metil-szulfonil-amino- benzoil)-piperidin (i) reakcióvázlat 1,02 g (3,2 mmól) 4-(4-metil-szuIfonil-amino-benzoil)-piperidin- hidroklorid és 1,34 g nátrium-hidrogén-karbonát keverékét 10 ml dimetil-formamidban 80 *C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,48 g 2-(2-klór-etil)-imidazo[l,2-a]piridinhidrokloridot és 0,53 g kálium-jodidot, és a kapott keveréket 80 "C hőmérsékleten 2 órán át kevetjük. A keveréket ezután szüljük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk (kloroform:metanol:vizes ammónia = 190:9:1). A kromatografálásnál nyert, a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat betöményítjük, majd etil-acetátból átkristályosítjuk, amikoris 0,25 g (18 %) kívánt terméket nyerünk. Op.: 190-191 'C. NMR (90 MHz, DMSO-dó) 8: 1,4-1,9 (4H, m), 2,18 (2H, m), 2,4-3,6 (7H, m), 3,10 (3H, s), 6,80 (1H, dt, J=5,2 Hz), 7,04-7,34 (4H, m), 7,72 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=8 Hz), 8,45 (1H, d, J=7 Hz) Elemanalízis a C22H26N4O3S képletű vegyületre: C H N számított (%) 61,95 6,14 13,14 mért (%) 61,92 6,10 12,92 16. Példa 1 -{2-(3-Imidazol 12-a]piridil)-l-oxo-etil}-4-(4- -metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperídin•dihidroklorid (j) reakcióvázlat i) 22,1 g 3-acetil-imidazo[l,2-a]piridint 220 ml ecetsavban oldunk, hozzáadunk 35,1 ml 30 %-os hidrogén-bromid/ecetsav oldatot 0 *C hőmérsékleten, majd 28,6 g brómot csepegtetünk hozzá 40 "C hőmérsékleten. Az ily módon kapott keveréket 40 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, a képződött kristályokat szűrjük, a kristályokat 100 ml vízben oldjuk, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget betöményítjük, a visszamaradó barna szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil- acetát), amikor is 13,5 g (40 %) 3-bróm-acetil-imidazo[l,2- ajpiridint nyerünk sárga kristályos anyag formájában. ii) 1,91 g (6,0 mmól) 4-(4-metil-szulfonil-aminobenzoil)- piperidin-hidroklorid és 3,0 g kálium-karbonát keverékét 40 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk és 80 “C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 1,99 g, az előző i) szerint nyert terméket, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (kloroform:metanol = 96:4), a tisztított terméket dihidrokloridsóvá alakítjuk, oly módon, hogy etanolos sósavval kezeljük, és metanol/aceton elegyből átkristályosítjuk. Ily módon, 1,75 g (58 %) kívánt terméket nyerünk. Op.: 176-178 °C NMR (400 MHz, DMSO-dé) 5: 1,95-2,10 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,33 (2H, m), 3,48-3,90 (3H, m), 4,96 (2H, s), 7,34 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,51 (1H, t, J=7,l Hz), 7,89 (1H, dd, J=7,8, 7,3 Hz), 8,02 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,01 (1H, s), 9,54 (1H, d, J=6,8 Hz), 10,50 (1H, s, D2O csere), 10,72 (1H, széles, D2O csere) Elemanalízis a C22H24N4O2S.2HCI. 1,2H20 képletű vegyületre: C H N számított (%) 49,39 5,35 10,47 mért (%) 49,46 5,09 10,41 17. Példa 4-(4-Metil-szulfonil-amino-benzoil)-l -12-(1- -pirrolidinil)-etil]- piperidin-dioxalát (k) reakcióvázlat 10,0 g (31,4 mmól) 4-(4-metil-szulfonil-aminobenzoil)-piperidin- hidrokloridot 20 ml vízben oldott 1,32 g nátrium-hidroxidban szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk. A képződő kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, amikor is 8,28 g 4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)piperidint nyerünk szabad bázis formájában. Ezen vegyület 2 g-ját (7,09 mmól) 1,57 g klór-etil-pirrolidin-hidrokloriddal, 2,35 g kálium- jodiddal 40 ml dimetil-formamidban 80 ‘C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk (kloroform:metanol:vizes ammónia = 90:9:1). Ily módon 0,68 g tisztított terméket nyerünk, amelyet dioxalátsóvá alakítunk 0,32 g oxálsavval etanolban. A terméket átkristályosítva 0,4 g kívánt terméket nyerünk (10 %). Op.: 214-216 *C. NMR (90 MHz, DMSO-dé) 8: 1,4-2,3 (8H, m), 2,4-3,6 (13H, m), 3,08 (3H, s), 7,21 (2H, d, J=8 Hz), 7,88 (2H, d, J=8 Hz) Elemanalízis a Ci9H29N203S.2(CC0H)2 képletű vegyületre: C H N számított (%) 49,37 5,94 7,51 mért (%) 49,40 5,85 7,37 18. Példa 1 -(5-Metil-2 -furáiul)-metil-4-(4-metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidin (l) reakcióvázlat 1,88 ml formaiint és 1,07 g metil-furánt 4,43 g (15,7 mmól) 4-(4- metil-szulfonil-amino-benzoil)-piperidinből és 1,57 ml jégecetből valamint 10 ml vízből álló keverékhez adagolunk, és 90 *C hőmérsékleten 2 órán át keverünk. Ezután a keveréket lehűtjük, 20 %-os vizes nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, majd diklór- metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó szilárd anyagot etanol/metanol elegyből átkristályosítva 4,16 g (70 %) kívánt terméket nyerünk. Op.: 181-182 *C. NMR (90 MHz, DMSO-de) 5: 1,3-1,9 (4H, m), 1,9-2,3 (2H, m), 2,23 (3H, d, J=1 Hz), 2,6-3,4 (3H, m), 3,10 (3H, s), 3,43 (2H, s), 5,97 (1H, m), 6,13 (1H, d, J=3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8 Hz), 7,94 (2H, d, J=8 Hz) Elemanalízis a C19H24N2O4S képletű vegyületre: C H N számított (%) 60,62 6,43 7,44 mért (%) 60,43 6,46 7,44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
