199793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származékok előállítására
1 HU 199793 B 2 izomkontrakciót az aránya körülbelül 2:1, vagy ennél nagyobb. A találmány szerinti vegyületeket különféle módokon adhatjuk be a pácienseknek. Hatásos az orális beadási mód, de a vegyületek beadhatók parenterálisan (vagyis szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneal isan) is. Előnyös a vegyületek parenterális peadása. A beadott vegyületek mennyisége a betegtől, a beadás módjától, a beteg állapotától és egyéb tényezőktől függ. Kívánt esetben szükséges lehet a vegyületek ismételt napi beadása és ez a beteg állapotától, valamint a beadás módjától függőén változhat Bár a kívánt dózis betegenként változik, orális vagy parenterális beadás esetén általában előnyösen 0,1-200 mg/kg dózisban alkalmazzuk a találmány szerinti vegyületeket. Ez a dózistartomány egyaránt alkalmazható analgetikumként és izomlazítóként való felhasználás esetén. A leírásban használt „beteg” kifejezés melegvérű állatokat, így például szárnyasokat, tehát csirkéket, pulykákat; vagy emlősöket, így embereket, főemlősöket, juhokat, lovakat, disznókat, kutyákat, macskákat, patkányokat, egereket stb. jelent. Orális beadás céljára a találmány szerinti vegyületek szilárd vagy folyékony készítmények, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetők el. Szilárd egységdózis formák lehetnek a szokásos zselatin típusú kapszulák, amelyek például felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inert töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt, gabonkeményítőt tartalmazhatnak, de készülhetnek belőlük késleltetett hatóanyagleadású készítmények is. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket szokásos tablettázó anyagokkal, így laktózzal szacharózzal gabonakeményítővel tablettákká sajtolhatjuk. Ezek a tabletták tartalmazhatnak még kötőanyagokat, így akácmézgát, gabonakeményítőt vagy zselatitn; szétesést elősegítő szereket, így burgonyakeményítot vagy alginsavat; valamint kenőanyagokat, például stearinsavat vagy magnézium-sztearátot. A folyékony készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen vizes vagy nem-vizes gyógyászatiig alkalmazható oldószerben feloldjuk, amely ismert módon szintén tartalmazhat szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket és konzerválószereket. Parenterális beadás céljára a vegyületeket valamilyen gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagban feloldjuk és oldat vagy szuszpenzió formájában adjuk be. Megfelelő gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyag lehet a víz, sóoldat, dextróz-oldatok, fruktózoldatok, etanol, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. Ezek a hordozóanyagok szintén tartalmazhatnak konzerválószereket, puffereket stb. Az alábbi következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 1 -(4-Fluor-fenil)-2-[4-(hidroxi-metil)-1 - -piperidinilj-etanon-hidroklorid 4,0 g (34,8 mmól) 4-hidroxi-metil-piperidin 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 9,6 ml (69,9 mmól) trietil-amint, 6,5 g (38,3 mmól) 2-klór-4’-fluor-acetofenont és katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. Ezután az oldatot etilacetáttal extraháljuk és a kapott szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és forgó bepárlóban koncentráljuk. A kapott híg vörös olajat metilén-kloriddal hígítjuk és hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át az oldaton. Ezt az elegyet aztán forgó bepárlóban koncentráljuk. A kapott l-(4-fluor-fenil)-2-[4- (hidroxil-metil)-l-piperidinilj-etanon hidrokloridot metanol/2- butanon oldószerrendszerből átkristályosítva tisztítjuk. Termelés: 7,18 g (25 mmól) cím szerinti termék. Olvadáspont: 250 ’C. 2. példa 1 -(4-Fluor-fenil)-2- {4-[( 1 -oxo-propoxi)-metil]-1 - -piperidin} -etanon-hidroklorid előállítása A kiindulási 4-(l-oxo-propoxi)-metil-piperidin nem áll rendelkezésre. A kívánt 1,2-diszubsztituált etanont az alábbi módon állítjuk elő: 2,3 g (8,0 mmól) l-(4-fluor-fenil)-2-[4-(hidroximetil)-l- piperidinilj-etanont állítunk elő az 1. példában leírt módon. Ezt az anyagot ezután 200 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, majd 1,6 g (12,0 mmól) propionsav-anhidridet, 5 g (59 mmól) nátrium- hidrogén-karbonátot és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino- piridint adunk hozzá. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, ezután desztillált vizet adunk hozzá. A kapott oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az így kapott szerves fázist elkülönítjük, majd 10 térfogat %-os vizes hidrogén-kloriddal mossuk. A kapott vizes fázist elkülönítjük és szilárd nátriumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Ezt az oldatot ezután etil-acetáttal extraháljuk és a kapott szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és a kapott szűrleten hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át. A kapott l-(4-fluor-fenil)-2-{4-[(l-oxo-propoxi)metil]-l- piperidinilj-etanon-hidroklorid kloroform/benzol oldószerrendszerből átkristályosítva tisztítjuk. Termelés: 1,1 g (3,2 mmól) cím szerinti termék. Olvadáspont: 170^-174 ”C. 3. példa 1,2-Diszubsztituált etanol-származék előállítása Először az 1,2-diszubsztituált etanont, az l-(4-fluor-fenil)-2- [4-(metoxi-karbonil)-1 -piperidinilj-etanonhidrokloridot állítjuk elő a következő módon: 20 g (112 mmól) 4-metoxi-karbonil-piperidin-hidroklorid 300 ml metilén-kloridban készült szuszpenziójához 30 g (357 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 21,1 g (123 mmól) 2-klór-4’- fluor-acetofenont adunk. Az elegyet 24 óra hosszat melegítjük 40 'C-on, visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően a reakcióelegyet desztillált vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és forgó bepárolóban kon5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
