199793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származékok előállítására
1 HU 199793 B 2 centráljuk. A kapott koncentrátumot metanolos hidrogén-klorid oldathoz adjuk. Az 1,2-diszubsztituált etanont, az l-(4-fluor-fenil)- 2-[4- (metoxi-kaibonil)-l-piperidinil]-etanon-hidrok- Ioridot metanol/2- butanon oldószerrendszerből átkristályosítva tisztítjuk. 23,2 g (73,6 mmól) kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 170 'C. Ennek a terméknek 10 g-ját az alábbiak szerint redukáljuk a kívánt 1,2-diszubsztituált etanot, az a(4-fluor-fenil)-4- (hidroxi-metil)-l-piperidin-etanol előállítása céljából: 10.0 g (31,7 mmól) l-(4-fluor-fenil)-2[4-(metoxikaibonilH- piperidinilj-etanon-hidrokloridot 500 ml tetrahidrofuránnal összekverünk. A kapott szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és 4,8 (127 mmól) sziláid lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá körülbelül 15 perc alatt. Az oldatot 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és 30 ml vízzel kezeljük. Ezt az elegyet aztán 30 percig keverjük szobahőmérséketen, majd szűrjük. Szűrés után magnéziumszulfát felett szántjuk, szűrjük és forgó bepárlóban koncentráljuk. A kapott koncentrátumot metanol/víz oldószerrendszerből átkristályosítva 7,0 g (27,7 mmól) a-(4-fluor-fenil)-4-(hidroxi-metil)-1 -piperidin-etanolt kapunk. Olvadáspont: 113 °C. 4. példa Az R’ helyén szubsztituált benzil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása 20 g (150 mmól) izonipekotinsavat 200 ml vízben oldunk és az oldathoz 20,0 g (190 mmól) nátriumkarbonátot és 37,2 g (170 mmól) di-(terc-butil)-dikarbonátot adunk. A szuszpenziőt 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten és éterrel extraháljuk. A vizes fázist p=4-ig savanyítjuk vizes 10 %-os hidrogénkloriddal és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szántjuk, koncentráljuk: így 31,4 g 4-karboxi-piperidin- 1-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 146-150 *C. 15.0 g (65,5 mól) a fentiekben kapott 4-karboxipiperidin-1- karbonsav-terc-butilészter 200 ml tetra- 4»drofuránban készült oldatához nitrogéngáz alatt 98,2 ml (98,2 mmól) 1,0 M tetrahidrofurános boránt adunk 10 perc alatt A reakcióelegyet még további 4 óra hosszat keverjük szobahőméréskleten, 500 ml vizes telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat hozzáadásával lefojtjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szántjuk és koncentráljuk, ily módon 14,1 g 4-hidroxi-metil-piperidin-I-karbonsav-terc-butilésztert kapunk fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 75-76 °C. Ebből a terc-butílészterből 5,0 g (23,2 mmól)-t 100 ml dimetil- formamidban feloldunk és 1,2 g (25,6 mmól) 50 %-os nátrium- hidridet adunk hozzá olajos diszperzióban. Fél órán át tartó keverés után 5,0 g (34,9 mmól) 4-fluor-benzil-kloridot, majd katalitikus mennyiségű tetrabutil-ammónium-jodidot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót még további 24 óra hosszat keverjük, telített vizes nátrium-klorid hozzáadásával lefojtjuk a reakciót és az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szántjuk, majd koncentráljuk. A kapott olajat metanolos hidrogén-kloriddal kezeljük 4 órán keresztül. Ily módon fehér sziláid anyagot kapunk koncentrálás után, amelyet szűrünk és hexánnal mosunk. 5,1 g 4-(4-fluor-benziloxi-metil)-piperidin- hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 142-145 *C. Az előbb kapott vegyület 1,4 g-ját (6,3 mmól) 125 ml metanolban feloldjuk és 1,3 g (12,6 mmól) trietil-amint, majd 1,4 g (9,4 mmól) 2-klór-4-fluoracetofenont adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentárljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 30 %-os etil-acetátos hexán elegyet alkalmazva. A kapott olajat izoláljuk hidrokloridsó formájában, amelyet etil- acetátból átkristályosítva 0,90 g l-(4-fluor-fenil)-2-[4-(4- fluor-benziloxi-metil)-1 -piperidinil]-etanon-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 155-158 °C. A leírás 10. oldalán ismertetett ecetsav teszt során vizsgálva az 1-3. példák szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények hatásosságát, az alábbi ED50 értékeket kaptuk: példa száma 1. 2. 3. ED50 6,85 6,96 21,6 (mg/kg) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R’ jelentése hidrogénatom, 2—4 szénatomos rövidszénláncú alkanoilcsoport, vagy a fenilgyűrű 4-helyén halogénatommal szubsztituált benzilcsoport; X jelentése hidroxi-metilén-csoport vagy karbonilcsoport; R jelentése fluoratom; és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 4-szubsztituált piperidint - ahol R’ jelentése a tárgyi körben megadott- egy megfelelő (ül) általános képletű halogén-acetofenonnal - ahol Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és R jelentése a tárgyi körben megadott- reagáltatunk, és kívánatos esetben a kapott (la) általános képletű vegyületet- melynél R’ jelentése hidrogénatom - acilezzük, vagy az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására- ahol R és R’ jelentése a tárgyi körben megadotta kapott (la) általános képletű vegyületet - melynél R és R’ jelentése a tárgyi körben megadott - előnyösen lítium-alumínium- hidrid alkalmazásával, redukáljuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. II. 24.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
