199793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származékok előállítására
1 HU 199793 B 2 kiextraháljuk a vízzel hígított reakcióelegyből. A kívánt 1,2-diszubsztituált etanon a szerves fázisban található meg. A kapott 1,2-diszubsztituált etanont ismert módszerekkel tisztíthatjuk, így például valamilyen megfeleld oldószerrendszerből való átkristályosítással. Ilyen megfelelő oldószerrendszerek, ha a kívánt vegyidet savaddíciós só, a metanol/2-butanon, metanol/etil-acetát, kloroform/benzol és etil- acetát/hexán. Ha a kívánt vegyidet szabad bázis formában van jelen, megfelelő oldószerrendszerek a kloroform/benzol, metanol/víz és etü-acetát/hexán. Természetesen, egyéb megfelelő oldószerrendszerek is ismeretesek az irodalomban, amelyek alkalmazhatók. Ha az előállítani kívánt vegyidet 1,2-diszubsztituált etanol (vagyis, X jelentése az (I) vegyületben hidroxi-metilén-csoport), a következő eljárás alkalmazása előnyös. Az 1,2-diszubsztituált etanonnak megfelelő szerkezetű kívánt 1,2- diszubsztituált etanolt az előzőekben tárgyalt módon állíthatjuk elő. Az 1,2-diszubsztituált etanon 1-es szénatomján lévő karbonil-csoportot alkohollá redukálhatjuk, ily módon előállítva a kívánt 1,2-diszubsztituált etanolt. Például, egy 1,2-diszubsztituált etanon, az l-(4- fluor-fenil/-2- [4-(hidroxi-metil)-2- [4-(hidroxi-metil)l-piperidinil]-etanon redukciójával a-(4-fluor-fenil)-4- (hidroxi-metil)-l-piperidin- etanolt kapunk. Az 1,2-diszubsztituált etanon redukcióját különböző, a szakember számára jól ismert redukálószerekkel hajthatjuk végre. Megfelelő redukálószerek lehetnek a lítium-alumínium-hidrid és nátrium-bór- hidrid, előnyös a lítium-alumínium-hidrid alkalmazása. A redukálószert előnyösen mólfeleslegben alkalmazzuk az 1,2- diszubsztituált etanonra vonatkoztatva: előnyösen minden mól 1,2- diszubsztituált etanonra nézve 2-4 mól redukálószert veszünk. A redukciós reakció hőmérséklete előnyösen 0-25 “C közötti, a reakcióidő pedig 1-24 óra. A redukciós reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy éterben hajtjuk végre. Nátrium-bór-hidrid alkalmazása esetén előnyös a metanol használata. Miután a redukció lejátszódott, a reakciót előnyösen víz hozzáadásával leállítjuk. Ezt követően az 1,2-diszubsztituált etanolt a reakcióelegyből valamilyen, az irodalomból jól ismert módszerrel nyerhetjük ki. Az 1,2-diszubsztituált etanolt a vízzel hígított reakcióelegyből kinyerhetjük valamilyen szerves oldószeres extrakcióval, de kinyerhetjük szűréssel is. A kapott 1,2-diszubsztituált etanolt számos, az irodalomból jól ismert módszerrel tisztíthatjuk. Egyik legmegfelelőbb módszer a valamilyen megfelelő oldószerrendszerből való átkristályosítás. Savaddíciós só esetén ilyen megfelelő oldószerrendszer lehet a metanol/2-butanon, metanol/etil-acetát, kloroform/benzol, vagy etil-acetát/hexán. Ha a kapott vegyület szabad bázis formában van, kloroform/benzol, metanol/víz és etil-acetát/hexán oldószerrendszerek használhatók előnyösen. Természetesen egyéb, az irodalomban ismert oldószerrendszerek alkalmazása is lehetséges. Az (I) általános képletű vegyületek analgetikumként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak az olyan betegségek, mint az áttételes daganatok miokardiális infarktus vagy traumatikus sérülések okozta fájdalom csillapítására. Igen komoly hatékonyságuk ellenére a vegyületeknek nincs narkotikus mellékhatásuk. A vegyületek farmakológiai hatását az alábbi vizsgálatokkal igazoltuk. A vizsgálandó vegyületet 5-10 egérnek adtuk be szubkután vagy intravénásán, 0,1-200 mg/kg dózisban. A beadás után harminc perccel az egereknek intraperitoneálisan beadtunk 0,4 ml 0,25 térfogat %-os ecetsav oldatot. Az esetsav oldat beadása után öt perccel az egereken megvizsgáltuk a fájdalom jeleit, amelyek fészkelődésben, igés-mozgásban, gyötrődő vonaglásban nyilvánultak meg. Azt a vegyületet tekintettük szignifikáns analgetikus hatásúnak, amelynek beadása esetén az egereken nem voltak láthatók a fájdalom előzőekben ismertetett hatásai. A vegyületek nem-naikotikus tulajdonságait a következő vizsgálattal igazoltuk. A vizsgálandó vegyületet max. 800 mg/kg dózisban, szubkután beadtuk három egérnek. Harminc perccel később az egeret 55 'C-ra melegített forró lemezre helyeztük. Azt a vegyületet tekintettük nem narkotizáló hatásúnak, amelynek beadása esetén az egér a forró lemezre helyezés után 20 másodpercen belül felugrott onnan. A vegyületek izomlazító hatását az egerek sacrococcygealis dorsalis izmának hosszantartó kontrakcióját gátló képességükkel igazoltuk: ilyen kontrakció tipikusan a morfin beadása után jelentkezik (Straubféle farok vizsgálat). A vizsgálatot a következő módon végeztük: 5-10 egérnek 0,1-200 mg/kg dózisban adtuk be a vizsgálandó vegyületet. Harminc perccel később az egerek 60 mg/kg morfint kaptak szubkután beadva. 30 perccel a morfin beadása után megvizsgáltuk az egereket, hogy a vizsgálandó vegyület blokkolta- e a morfin okozta izomkontrakciót. Ennek az izomnak a kontrakciója ugyanis abban nyilvánul meg, hogy az egér farkát legalább 90 *-os szögben felemeli, így, ha a vegyület izomlazító hatást fejt ki, az egér farka nincs felemelve. A vegyületnek a mozgáskészségre - motoros ügyességre - gyakorolt hatását, amely összefüggésben van a szedatív hatással, a következő vizsgálattal igazoltuk. Az egereket egy előzetes vizsgálattal válogattuk ki: egy percenként 15-öt forduló vízszintes rúdra helyeztük őket és azokat az egereket, amelyek 120 másodpercen belül leestek a rúdról, kizártuk a további vizsgálatból. A többi egérnek szubkután vagy intragasztrikusan max. 800 mg/kg dózisban beadtuk a vizsgálandó vegyületeket. Harminc perccel később az egereket visszahelyeztük az előbbi rúdra és 90 másodpercig figyeltük őket. Hogy meghatározzuk, vajon a vegyület tényleg nem szedatív és nem hat a motoros ügyességre, szükség van arra, hogy ennek a vizsgálatnak az eredményeit a fenti Straub-féle farok vizsgálat tesztben kapott ED50 értékek fényében megvizsgáljuk. Egy vegyületet akkor tekintünk nem szedatívnak és a motoros ügyességre hatástalannak, ha annak a dózisnak, amelynél körülbelül az egerek fele leesik a forgó rúdról és annak a dózisnak, amelynél körülbelül az egerek fele nem mutat morfin indukált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
