199793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származékok előállítására
1 HU 199793 B 2 Napjainkban nagyszámú analgetikus vegyület áll rendelkezésre. Sajnos azonban a legtöbb erőteljes hatású analgetikum egyben narkotikus hatást is mutat. A narkotikumok potenciális kábítószerek, amelyek az arra fogékony személyeknél kialalkíthatják a kóros függőség állapotát. Az izomlazító hatású vegyületek is igen nagy számban állnak rendelkezésre. Azonban az ilyen vegyületek legnagyobb része azzal a nem kívánatos mellékhatással rendelkezik, hogy szedálja a beteget és így rontja annak mozgáskészségét. Hasonló vegyületeket ismertet Goodman és Gillman a „The Pharmacological Basis of Therapintics” hetedik kiadásának 22. és 23. fejezetében. Az előzőek alapján nyilvánvaló a narkotikus hatástól mentes analgetikumok és szedatív hatástól mentes izomlazító szerek kifejlesztésére irányuló törekvés fontossága. A találmány célkitűzése olyan analgetikus és izom- 1: 'tó hatású szerek előállítása, amelyek az előzőekben említett mellékhatásoktól mentesek. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületek - ahol R’ jelentése hidrogénatom, 2-4 szénatomos rövidszénláncú alkanoilcsoport, valamint a fenilgyűrű 4- helyén egy halogénatommal szubsztituált benzilcsoport; X jelentése hidroxi-metilén- vagy karbonilcsoport; R jelentése fluoratom; és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben alkalmazott szubsztituens jelentéseknél a) a hidroxi-metilén-csoport kifejezés -CHOH- képletű csoportot jelent; O b) a karbonilcsoport kifejezés -C- képletű csoportot jelent; c) a halogénatom kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomot jelent; d) az acil- és rövidszénláncú alkanoilcsoport kifejezés O-C(CH2)nCH3 képletű csoportot jelent, ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 0-2; e) a benzilcsoport kifejezés -CH2 O ) képletű csoportot jelent. '—' A leírásban és az igénypontban a „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só” az (I) általános képletű bázis vegyületek bármely nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját jelenti. Megfelelő sókat képző szervetlen savak a sósav, hidrogén-bromid, kénsav- foszforsav; megfelelőek a savas fémsók is, mint amilyen a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és kálium- hidrogén-szulfát. Megfelelő sókat képző szerves savak a mono-, di- és trikarbonsavak, így például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszólősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi- maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, valamint a szulfonsavak, így a metánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav és p-toluolszulfonsav. A találmány szerinti vegyületek némelyike optikailag aktív. Ezért a találmány oltalmi köre egyaránt kiterjed a speciális sztereoizomerekre, valamint ezek keverékére is. Az (I) képletű vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók azok, melyeknél a fluoratom a fenil-gyűrű 4-es helyén van. A legelőnyösebb vegyületek az a-(4-fluor-fenil)-4- (hidroxi- metil)-l-piperidin-etanol, l-(4-fluor-fenil)-2-4-(hidroxi-metil)- oxo-propoxi)-metil-l-piperidiniletanon. A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket az alábbiakban leírt eljárással állítjuk elő. Ha a kívánt vegyület 1,2-diszubsztituált etanon (vagyis olyan (I) általános képletű vegyület, ahol X jelentése karbonil-csoport), akkor az alábbiakban ismertetett módszert alkalmazzuk. A szintézis kiindulási anyagai a (II) általános képletű - ahol R’ jelentése az (I) általános képletnél megadott - 4-szubsztituált piperidin és a (IQ) általános képletű - ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott, Y jelentése pedig halogénatom, előnyösen klóratom - 2-halogén-szubsztituált acetofenon. A 4-szubsztituált piperidin és a 2-halogén-szubsztituált acetofenon strukturálisan azonos a kívánt 1,2- diszubsztituált etanon megfelelő részeivel, mivel az első vegyületnél minden szubsztituens megmarad a végtermékben, a második vegyületnél is, az Y-t jelentő halogénatom kivételével. Például, ha a kívánt vegyület l-(4-fluor-fenil)-2- [4-(hidroxi- metil)-l-piperidinil]-etanon, akkor előnyösen a kiindulási vegyületek: a) 4-hidroxi-metilpiperidin és b) 2-klór-4’-fluor- acetofenon. Ha az olyan előnyös (II) általános képletű kiindulási anyag nem áll rendelkezésre, ahol R’ azonos a kívánt 1,2-diszubsztituált etanon kívánt R’ szubsztituensével, ezt az R’ szubsztituenst az 1,2-diszubsztituált etanon előállítása után is bevihetjük a molekulába. Ezt a műveletet bármely, az irodalomban ismert módon végrehajthatjuk. A szintézisben általában előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk a 4-szubsztituált piperidint és a 2-halogén- szubsztituált acetofenont. Valamelyik reakciópartner kis feleslege nem befolyásolja hátrányosan a szintézist. Előnyösen a reakciót valamilyen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében vezetjük. Szerves bázisként trietil-amin alkalmazása különösen előnyös. A bázist előnyösen a 4-szubsztituált piperdidnhez viszonyítva egy mólfeleslegnyi mennyiségben alkalmazzuk. Az is igen előnyös megoldás, ha a reakciót valamilyen alkáli- jodid katalizátor, előnyösen nátriumjodid jelenlétében hajtjuk végre. Az alkálí-jodid katalizátort előnyösen 0,1-1 mól% mennyiségben alkalmazzuk a 4-szubsztituált piperidin mennyiségére vonatkoztatva. A 4-szubsztituált piperidint és a 2-halogén-szubsztituált acetofenont előnyösen 1-30 óra hosszat keverjük együtt, előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például diklór-metánban, metanolban, tetrahidrofuránban, toluolban vagy kloroformban. A reakcióhőmérséklet előnyösen 25-115 ’C. A fentiek szerint előállított 1,2-diszubsztituált etanont ismert módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből. így például valamilyen szerves oldószerrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
