199791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[6-(N-cikloalkil-alkil-karbamoil)-indol-1-il-metil]-3-alkoxi-benzoesav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199791 B 2 lórid és 0,09 g o-toluol-szulfopamid 3,0 ml metilénkloriddal készített oldatát 24 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk, 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal, vízzel, majd vizes nátrium- klorid oldattal mossuk, végül bepároljuk. Az elefántcsontszínű szilárd maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, adszorbensként 10 ml szilikagélt, eluálószerként 1:9 téifogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk. 0,06 g (17 %) cím szerinti terméket kapunk 211-212 'C-on olvadó elefántcsontszínű por formájában. Elemzés a C35H40N4O6S.0,1 H2O képlet alapján: számított: C: 65,02 %, H: 6,27 %, N: 8,66 %; talált: C: 64,73 %, H: 6,29 %, N: 8,66 %. 3. példa 4-[3-(2-Ciano-vinil)-6-(N-lciklopentil-metil/-karbamoil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észter előállítása Az 1. példa (g) pontjában leírtak szerint járunk el, de metil- (trifenil-foszforanilidén)-acetát helyett (ciano-metilén)- trifenil-foszforánt használunk. A sárga, szilárd cím szerinti terméket 78 %-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 3,41 (dd, 2H, CH2N), 3,93 (s, 2,1H, OCH3, E-izomer), 3,97 (s, 0,9H, OCH3, Z-izomer), 5,20 (d, 0,3H, CHCN, Z-izomer), 5,38 (1,4H, s, A1CH2, E-izomer), 5,44 (s, 0,6H, ArCH2, Z- izomer), 5,74 (d, 0,7H, CHCN, E-izomer), 6,19 (széles, 1H, NH) ppm. 4. példa 4-[3-(2-Ciano-vinil)-6-(Nlciklopentil-metill-karbamoil)-indol-I-il-metil]-3-metoxi-benzoesav előállítása Az 1. példa (i) lépésében leírtak szerint járunk el, de a 3. példa szerint előállított vegyületből indulunk ki. A fehér, porszerű cím szerinti terméket 87 %-os hozammal kapjuk; op.: 277-279 'C. Elemzés a C27H27N3O4 képlet alapján: számított: C: 70,88 %, H: 5,95 %, N: 9,18 %; talált: C: 70,68 %, H: 6,02 %, N: 9,08 %. 5. példa N-{4-[3-(2-Ciano-vinil)-6-(N-/ciklopentil-metill-karbamoil)-indol-I-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2- -metil-benzolszulfonamid előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, de a 4. példa szerint kapott vegyületből indulunk ki. A fehér, szilárd, 174—176 °C-on bomlás közben olvadó cím szerinti terméket 79 %-os hozammal kapjuk. Elemzés a C34H34N4OsS.0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 65,89 %, H: 5,69 %, N:9,04 %; talált: C: 65,62 %, H: 5,63 %, N:9,00 %. 6. példa N-{4-[6-(N-lCiklopentil-metil/-karbamoil)-3- -(2-1 morfolino- karboniU-etil)-indol-l -il-metilJ-3- -metoxi-benzoil}- benzolszufonamid előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, de 4-[6- (N-/ciklopentil- metil/-karbamoil)-3-(2-/morfolinokarbonil/-etil)-indol-1 -il- metil]-3-metoxi-benzoesavból és fenil-szulfonamidból indulunk ki. A fehér, szilárd, 244—245 "C-on olvadó cím szerinti vegyületet 69 %-os hozammal kapjuk. Elemzés a C37H42N4O7S képlet alapján: számított: C: 64,70 %, H: 6,16 %, N:8,16 %; talált: C: 64,65 %, H:6,18 %, N:7,96 %. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,68 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2- /metoxi- karbonil/-etil)-indol-1 -il-metil]-3-metoxibenzoesav (az 1. példa (a)-(i) lépései szerint előállított vegyület) és 0,17 g 4- (dimetil-amino)-piridin 4 ml morfolinnal készített oldatát 48 órán át nitrogén atmoszférában 80 *C-on tartjuk. A reackióelegyet vízzel hígítjuk, és 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva tisztítjuk. 0,31 g (41 %) fehér, porszerű 4-[6- (N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2- /morfolinokarbonil/-etil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 1,2-1,8 (m, 9H, ciklopentil), 2,70 (dd, 2H, CH2NH), 3,15 (t, 2H, COCH2), 3,2-3,7 (m, 8H, morfolino), 3,92 (s, 3H, OCH3), 5,35 (s, 2H, A1CH2), 6,58 (t, 1H, NH), 7,17 (d, 1H), 7,9 (s, 1H, H7-indol) ppm. 7. példa N-{4-[6-(N-ICiklopentil-metill-karbamoil)-3- -(2-!morfolino- karboniU-etil)-indol-l-il-metil]-3- -metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszufonamid előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, de a 6. példa szerinti eljárással előállított 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3- (2-/morfolino-kaibonil/-etil)indol-l-il-metil]-3-metoxi- benzoesavból indulunk ki. A fehér, porszerű, 159-161 “C-on olvadó cím szerinti terméket 28 %-os hozammal kapjuk. Elemzés a C38H44N4SO7 képlet alapján: számított: C: 65,12 %, H: 6,33 %, N: 7,99 %; talált: C: 64,75 %, H: 6,34 %, N: 7,88 %. 8. példa N-{4-[6-(N-ICiklopentil-metil/-karbamoil)-3- -(2-lpirolidino-karbonill-etil)-indol-l-il-metil]-3- -metoxi-benzoil} -2-metil-benzolszufonamid előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, de 4-[6- (N-/ciklopentil- metil/-karbamoil)-3-(2-/pirrolidinokarbonil/-etil)-indol-1 -il- metil]-3-metoxi-benzoesavból indulunk ki. A fehér, porszerű, 190-191 'C-on olvadó cím szerinti terméket 48 %-os hozammal kapjuk. Elemzés a C38H44N4SO6 képlet alapján: számított: C: 66,64 %, H: 6,48 %, N: 8,18 %; talált: C: 66,44 %, H: 6,46 %, N: 8,02 %. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,84 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2- /metoxi- karbonil/-etil)-indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav (az 1. példa (a)-(i) lépéseiben leírtak szerint előállított vegyület) és 0,21 g 4-(dimetil-amino)-piridin 5 ml pirrolidinnal készített oldatát 48 órán át nitrogén atmoszférában 80 ”C-on tartjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. 0,77 g (85 %) fehér, porszerű 4-[6-(N- /ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2- /pirrolidino-karbonil/-etil)- indol-l-il-metil]-3-metoxibenzoesavat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
